含吡啶联噁唑烷酮类化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了含吡啶联噁唑烷酮类化合物及其合成方法和应用。本发明专利技术所提供的含吡啶联噁唑烷酮类化合物的结构通式为通式I所示。本发明专利技术将利奈唑胺的B环苯环替换为吡啶杂环，吡啶环的引入改变了电子云的分布，增加了分子的碱性，并进一步对C环进行了改造。为进一步提高抗菌活性，本发明专利技术在部分产物的吡啶环上连上氟，其抗菌活性得到明显提高。体外抗菌活性测试表明，本发明专利技术所提供的含吡啶联噁唑烷酮类化合物均具有确切的抗菌活性，有望成为利奈唑胺的替代品用于临床。的替代品用于临床。的替代品用于临床。

【技术实现步骤摘要】
含吡啶联噁唑烷酮类化合物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种含吡啶结构的噁唑烷酮化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物，本专利技术进一步涉及该化合物的合成方法以及作为抗菌药的用途，属于含吡啶联噁唑烷酮类化合物及其应用用途。

技术介绍

[0002]多年以来，临床上耐药菌、多药耐药菌和交叉耐药菌的大量发现导致感染性疾病死亡率急剧上升。自多药耐药菌产生后，欧洲只上市了奎奴普汀、利奈唑胺和达托霉素三种药物。其中，利奈唑胺作为噁唑烷酮类化合物中的先导化合物，自2000年开始，经FDA批准用于临床上治疗多药耐药菌株如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。其作用机制为与核糖体50S亚甲基结合，从而抑制起始复合物核糖体70S亚基生效，最终抑制细菌蛋白的合成。这种独特的作用机制使其能够治疗耐药菌的感染且不易于其它药物产生交叉耐药。近年来，也报道了一些耐利奈唑胺菌株的产生，这些案例是由50S大亚基核糖体免疫区域蛋白质区域突变引发的，或是由于内源性核糖体甲基转移酶外排泵将药物排除。随着其耐药性问题的出现，需要对其结构做进一步优化，设计出更新颖的化合物以克服其耐药性。
[0003]为了合理的对利奈唑胺结构进行改造，可以按照噁唑烷酮类药物命名方法，如图1所示将利奈唑胺的分子结构分为四个组成部分：1)A环，由噁唑烷酮结构组成的五元杂环；2)B环，连接在噁唑烷酮环N原子上的芳环3)C环，连接在苯环上的吗啉环，一个柔性环，在结构上不是平面刚性结构；4)C
‑
5侧链，由与噁唑烷酮上C
‑
5位相连的官能团组成一般与A环处于等阻位置。
[0004]目前，对C
‑
5侧链的改造不胜枚举，对利奈唑胺A、C环引入杂环改造的报道也有很多。例如将吗啉环(C环)改为吡啶环并在远端引入1,2,4
‑
二噁唑杂环，还有将噁唑烷酮环(A环)改为五元芳杂环异噁唑以维持生物活性的报道(图2)。迄今为止，仍少见有将苯环(B环)做改造的尝试和专利技术，尚未发现抑菌效果特别好的药物。利奈唑胺上市已久，其在临床上的细菌耐药性问题已经相当普遍，目前亟待需要提供一种能够替代利奈唑胺的结构新颖的抗菌化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一是提供一种抑菌活性的含吡啶联噁唑烷酮类化合物；
[0006]本专利技术的目的之二是提供一种合成所述含吡啶联噁唑烷酮类化合物的方法；
[0007]本专利技术的目的之三是将所述的所述含吡啶联噁唑烷酮类化合物应用于制备治疗细菌感染性疾病的药物。
[0008]本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
[0009]本专利技术首先提供了一种含吡啶联噁唑烷酮类化合物，其结构式为通式I所示：
[0010][0011]其中，X1和X2分别独立地选自O或N；
[0012]R1、R3为彼此种类不同的取代基，其包括但不限于乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4
‑
三氟甲基苯甲酰基、3
‑
吡啶甲酰基、2
‑
呋喃甲酰基、2
‑
四氢呋喃甲酰基、3
‑
吡啶甲酰基、6
‑
氯吡啶
‑3‑
甲酰基、2
‑
呋喃丙烯酰基、3
‑
吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4
‑
三氟甲基苯磺酰基、4
‑
硝基苯磺酰基、4
‑
甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4
‑
氯苯氨基中的任何一种；R2为氢或F。
[0013]R4选自乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4
‑
三氟甲基苯甲酰基、3
‑
吡啶甲酰基、2
‑
呋喃甲酰基、2
‑
四氢呋喃甲酰基、3
‑
吡啶甲酰基、6
‑
氯吡啶
‑3‑
甲酰基、2
‑
呋喃丙烯酰基、3
‑
吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4
‑
三氟甲基苯磺酰基、4
‑
硝基苯磺酰基、4
‑
甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4
‑
氯苯氨基中的任何一种。
[0014]本专利技术通式I化合物含有手性中心，因此存在对映异构体和消旋体，相应的，本专利技术还包括通式I化合物的外消旋体、炫光活性异构体、多晶型形式或其混合物，这些化合物均具备专利技术所述的有用性质。本专利技术还涉及有用性质的两种对映体以及含有两种异构体的混合物。
[0015]本专利技术还包括通式I化合物的溶剂化物，所述的溶剂化物的溶剂可以是乙醇、水等，其中，可含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物、二水合物或者三水合物等。
[0016]本专利技术通式I的化合物可以与酸生成其药学上可接受的盐。所述酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。
[0017]本专利技术还包括通式I化合物的前药。依据本专利技术，前药是通式I化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
[0018]作为本专利技术的一种具体的实施方案，所述通式I化合物可以是下述这些具体化合物中的任何一种，但是下述这些具体的化合物并不意味着对本专利技术构成任何限制：
[0019](S)
‑
N
‑
{[3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}乙酰胺；
[0020](S)
‑
N
‑
{[(3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}
‑3‑
苯基丙酰胺；
[0021](S)
‑
N
‑
{[(3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}环己甲酰胺；
[0022](S)
‑
N
‑
{[(3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}烟酰胺；
[0023](S)
‑
N
‑
{[(3<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含吡啶联噁唑烷酮类化合物，其特征在于，其结构式为通式I所示：其中，X1和X2彼此独立地选自氧或氮；R1、R3为彼此种类不同的取代基，其包括但不限于乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4
‑
三氟甲基苯甲酰基、3
‑
吡啶甲酰基、2
‑
呋喃甲酰基、2
‑
四氢呋喃甲酰基、3
‑
吡啶甲酰基、6
‑
氯吡啶
‑3‑
甲酰基、2
‑
呋喃丙烯酰基、3
‑
吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4
‑
三氟甲基苯磺酰基、4
‑
硝基苯磺酰基、4
‑
甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4
‑
氯苯氨基中的任何一种；R2为氢或氟；R4选自乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4
‑
三氟甲基苯甲酰基、3
‑
吡啶甲酰基、2
‑
呋喃甲酰基、2
‑
四氢呋喃甲酰基、3
‑
吡啶甲酰基、6
‑
氯吡啶
‑3‑
甲酰基、2
‑
呋喃丙烯酰基、3
‑
吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4
‑
三氟甲基苯磺酰基、4
‑
硝基苯磺酰基、4
‑
甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4
‑
氯苯氨基中的任何一种。2.权利要求1所述含吡啶联噁唑烷酮类化合物的对映异构体、消旋体，溶剂化物、与酸生成其药学上可接受的盐或前药。3.根据权利要求1所述含吡啶联噁唑烷酮类化合物，其特征在于，所述通式I化合物选自下述化合物中的任何一种：(S)
‑
N
‑
{[3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}乙酰胺；(S)
‑
N
‑
{[(3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}
‑3‑
苯基丙酰胺；(S)
‑
N
‑
{[(3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}环己甲酰胺；(S)
‑
N
‑
{[(3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}烟酰胺；(S)
‑
N
‑
{[(3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}呋喃
‑2‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
{[(3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}
‑4‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；N
‑
{[(S)
‑3‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}四氢呋喃
‑2‑
甲酰胺；(R)
‑
N
‑
{[3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}甲磺酰胺；(R)
‑
N
‑
{[3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}苯磺酰胺；(S)
‑1‑
环己基
‑3‑
{[3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}脲；(S)
‑3‑
甲基
‑
N
‑
{[3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}丁酰胺；(S)
‑1‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
{[3
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}脲；(S)
‑
N
‑
{3
‑
[6
‑
(4
‑
丙酰哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}乙酰胺；(S)
‑
N
‑
[({3
‑
[6
‑
(4
‑
环己羰基)哌嗪
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基]乙酰胺；(S)
‑
N
‑
[(3
‑
(6
‑
{4
‑
[4
‑
(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪
‑1‑
基}吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基]乙酰胺；
(S)
‑
N
‑
[(3
‑
{6
‑
[4
‑
(6
‑
氯烟酰胺基)哌嗪
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基]乙酰胺；(S)
‑
N
‑
[(3
‑
{6
‑
[4
‑
(呋喃
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基]乙酰胺；(S)
‑
N
‑
[(3
‑
{6
‑
[4
‑
(3
‑
苯基丙酰基)哌嗪
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基]乙酰胺；(S,E)
‑
N
‑
[(3
‑
(6
‑
{4
‑
[3
‑
(呋喃
‑2‑
基)丙烯酰基]哌嗪
‑1‑
基}吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基]乙酰胺；(S)
‑
N
‑
[(3
‑
(6
‑
(4
‑
{[4
‑
(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基]乙酰胺；(S)
‑
N
‑
{[3
‑
(6
‑
{4
‑
[(4
‑
甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}乙酰胺；(S)
‑
N
‑
{[3
‑
(6
‑
{4
‑
[(4
‑
硝基苯基)磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}乙酰胺；(S)
‑4‑
{5
‑
[5
‑
(乙酰胺甲基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑3‑
基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
环己基哌嗪
‑1‑
甲酰胺；(S)
‑4‑
{5
‑
[5
‑
(乙酰胺甲基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑3‑
基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氯苯基)哌嗪
‑1‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
({3
‑
[5
‑
氟
‑6‑
(4
‑
丙酰哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基}甲基)乙酰胺；(S)
‑
N
‑
[(3
‑
{5
‑
氟
‑6‑
[4
‑
(环己烷羰基)哌嗪
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基]乙酰胺；(S)
‑
N
‑
[(3
‑
{5
‑
氟
‑6‑
[4
‑
(3
‑
苯基丙酰基)哌嗪
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基]乙酰胺；(S,E)
‑
N
‑
{[3
‑
(5
‑
氟
‑6‑
{4
‑
[3
‑
(呋喃
‑2‑
基)丙烯酰基]哌嗪
‑1‑
基}吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}乙酰胺；(S,E)
‑
N
‑
{[3
‑
(5
‑
氟
‑6‑
{4
‑
[3
‑
(吡啶
‑3‑
基)丙烯酰基]哌嗪
‑1‑
基}吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基]甲基}乙酰胺；(S)
‑4‑
{5
‑
[5
‑
(乙酰氨甲基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑3‑
基]
‑3‑
氟吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氯苯基)哌嗪
‑1‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
((3
‑
(6
‑
(4
‑
(2
‑
氯嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
氟吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基)乙酰胺；(S)
‑
N
‑
((3
‑
(6
‑
(4
‑
(4
‑
氯嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
氟吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基)乙酰胺；(S)
‑
N
‑
((3
‑
(6
‑
(4
‑
(2
‑
(苄基氨基)嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
氟吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基)乙酰胺；(S)
‑
N
‑
((3
‑
(6
‑
(4
‑
(2
‑
吗啉嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
氟吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基)乙酰胺；(S)
‑
N
‑
((3
‑
(5
‑
氟
‑6‑
(4
‑
(2
‑
(甲氨基)嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷
酮
‑5‑
基)甲基)乙酰胺；(S)
‑
N
‑
((3
‑
(5
‑
氟
‑6‑
(4
‑
(2
‑
(异丙基氨基)嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基)乙酰胺；(S)
‑
N
‑
((3
‑
(5
‑
氟
‑6‑
(4
‑
(2
‑
((3
‑
吗啉丙基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基)乙酰胺；(S)
‑
N
‑
((3
‑
(6
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)嘧啶)4
‑
基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
氟吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基)乙酰胺；(S)
‑
N
‑
((3
‑
(6
‑
(4
‑
(2
‑
(萘
‑1‑
基氨基)嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
氟吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基)乙酰胺；(S)
‑
N
‑
((3
‑
(6
‑
(4
‑
(2
‑
((2,2
‑
二氟乙基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
氟吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
噁唑烷酮
‑5‑
基)甲基)乙酰胺；(S)
‑
N
‑
(3
‑
(6
‑
(4
‑
(2
‑
(喹啉

【专利技术属性】
技术研发人员：杨洪亮，金博，盛尊来，张秀英，陈俭清，
申请(专利权)人：东北农业大学，
类型：发明
国别省市：