治疗性树状聚体制造技术

本文提供了树状聚体，其包含：核单元；五代构建单元，所述构建单元是赖氨酸残基或其类似物；第一端基，其包含与二甘醇基连接基共价连接的喜树碱活性物质的残基；和第二端基，其包含PEG基团。本文还提供了包含树状聚体的药物组合物，以及树状聚体在诸如癌症的病症的治疗中的方法和用途。还提供了用于制备树状聚体和中间体的工艺。中间体的工艺。中间体的工艺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性树状聚体


[0001]本专利技术一般涉及通过药物
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树状聚体缀合物递送喜树碱活性物质。树状聚体包括核和构建单元，最外层的构建单元包括经由可裂解连接基连接的喜树碱活性物。本专利技术还涉及包含药物
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树状聚体缀合物的药物组合物和治疗方法，以及制备药物
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树状聚体缀合物的工艺和合成中间体。

技术介绍

[0002]配制用于递送至其预期作用位点的药物活性剂可引起许多重大挑战，与诸如水溶性差、生物利用度低、在生物条件下不稳定、体内快速降解、缺乏功效、缺乏靶向作用位点和毒性等问题相关。
[0003]已经开发了许多方法来尝试和解决这些问题，包括使用旨在改善活性剂在体内的生物利用度和/或控制释放的复合制剂，例如，涉及使用增溶赋形剂、聚合物基质或包封在脂质体或胶束中。然而，控制药物活性剂的释放仍然存在问题。在一些情况下，载体快速降解，在其到达靶器官之前释放药物活性剂。在其它情况下，药物活性剂从载体中的释放被减慢到在体内或靶器官中不能达到药物的治疗剂量的程度。此外，此类组合物可呈现稳定性和制造挑战。
[0004]肿瘤学药物是一类重要的药物，近几十年来在癌症治疗方面取得了显著进展。然而，许多肿瘤试剂由于它们的细胞毒性质而与严重的副作用相关，提供了窄的治疗窗，并且限制了可以使用的剂量方案，并且潜在地也限制了治疗的功效。
[0005]一类肿瘤学药物是喜树碱类化合物。喜树碱和结构相关的化合物(诸如SN
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38)是拓扑异构酶1抑制剂。然而，SNr/>‑
38的已知问题是，尽管化合物具有高拓扑异构酶1抑制活性，但制剂受水溶解性差的阻碍，并且高毒性和快速清除将限制临床使用。伊立替康是在C
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10位含有二哌啶基氨基甲酸酯基团的前药，并且当在体内使用时，伊立替康在肝脏和血浆中代谢以释放活性化合物SN
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38。伊立替康(Irinotecan)已被批准临床用作治疗几种癌症的疗法。伊立替康在白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、胃癌和乳腺癌中显示出活性。然而，依立替康仍然具有快速清除和显著的副作用，最显著的是胃肠道毒性、引起腹泻、呕吐、腹痛、厌食症和血液学毒性，诸如中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少。市售伊立替康携带有腹泻和骨髓抑制的黑盒警告。此外，伊立替康在肝脏中通过羧酸酯酶代谢为活性代谢物SN
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38，然后葡糖醛酸化成无活性的SN
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38G，然而，转化率和酶活性在患者中高度可变。喜树碱的另一个问题是在pH>6下内酯环水解成无活性的羧酸盐形式，这降低了其效力。
[0006]为了进一步解决活性剂的一些缺点，还进行了研究以鉴定伊立替康的改进制剂。例如，是可注射的脂质体伊立替康产品，其含有分散在制剂缓冲液中的直径约为110nm的脂质体，这对于控制脂质降解是关键的。该脂质体制剂还携载有中性粒细胞减少和严重腹泻的黑盒警告。
[0007]已经应用了许多增溶策略来试图克服这些问题。例如，通过Nektar(NKTR
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102)(其
在转移性乳腺癌中的第3期研究失败)、Enzon(EZN2208)和Prolynx(PL038)(PEG)与聚(乙二醇)缀合提供了相对水溶性的缀合物。另一种方法是使用与亲脂性载体结合和不结合的小胶束或脂质体，诸如NK
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012(Nippon Kayaku)、SN2310乳剂(Ocogenex)和Irinophore(Champions Oncology)。其它方法是SN
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38三嵌段共聚物(玛希隆大学(Mahidol University)，泰国)、DSPC/胆固醇纳米颗粒、Hyaluran
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Ironotecan(Alchemia，在结肠直肠癌中的第3期研究失败)、CRLX101、环糊精缀合的CPT
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11(Cerulean)和在第2期研究中失败的聚
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羟甲基亚乙基羟甲基
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甲醛XMT1001(Mersana)。由于缺乏功效或3级和4级中性粒细胞减少，这些方法在临床上基本上不成功。
[0008]已经在体外研究了PAMAM
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SN
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38树状聚体用于口服递送(Goldberg et al,J Control Release,2011,150(3),p318
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325)。England等(J Control Release,2017,247,p73
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85)产生经由树状聚体上的随机位点缀合至SN
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38的C10位的树状聚体，并且仅具有约8％的药物负载。Fox等(Mol.Pharm.,2009,6(5),p1562
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1572)描述了伊立替康经由甘氨酸或丙氨酸上的羧酸酯缀合至天冬氨酸或谷氨酸表面树状聚体，具有4
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6％伊立替康负载。
[0009]仍然需要替代的和/或改进的肿瘤学疗法，其提供递送延长的有效水平的活性药剂的有效方式，具有低水平的副作用和良好的治疗窗。还需要提供治疗剂的一致和受控释放的疗法。这样的疗法可导致更好的患者结果和更好的患者顺应性。
[0010]还需要在实际生产条件下以受控和一致的方式提供药物，以提供活性成分的良好产率，具有充分理解和可再现的性质。

技术实现思路

[0011]本专利技术的主题部分基于以下出人意料的发现：诸如SN
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38的喜树碱活性物质，在缀合至树状聚体时产生药物
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树状聚体缀合物，所述药物
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树状聚体缀合物提供药物的改善的效力和/或药代动力学性质。
[0012]相应地，在第一方面，提供了一种树状聚体，其包含：
[0013]i)核单元(C)；和
[0014]ii)构建单元(BU)，每个构建单元是赖氨酸残基或其类似物；
[0015]其中所述核单元经由酰胺键共价连接至两个构建单元，每个酰胺键在存在于所述核单元中的氮原子与存在于构建单元中的酰基的碳原子之间形成；
[0016]树状聚体是五代构建单元树状聚体；
[0017]其中不同代的构建单元经由存在于一个构建单元中的氮原子与存在于另一构建单元中的酰基的碳原子之间形成的酰胺键彼此共价连接；
[0018]所述树状聚体进一步包含：
[0019]iii)多个第一端基(T1)，其包含与下式的二酰基连接基共价连接的喜树碱活性物质残基，
[0020]其中A为任选地被O、S、NH或N(Me)中断的C2‑
C
10
亚烷基，或其中A为选自由以下组成的组的杂环：四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷和N
‑
甲基吡咯烷；并且
[0021]iv)多个第二端基(T2)，其包含PEG或PEOX基团；
[0022]其中所述外部构建单元的至少一半具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种树状聚体，其包含：i)核单元(C)；和ii)构建单元(BU)，每个构建单元是赖氨酸残基或其类似物；其中所述核单元经由酰胺键共价连接至两个构建单元，每个酰胺键在存在于所述核单元中的氮原子与存在于构建单元中的酰基的碳原子之间形成；所述树状聚体是五代构建单元树状聚体；其中不同代的构建单元经由存在于一个构建单元中的氮原子与存在于另一构建单元中的酰基的碳原子之间形成的酰胺键彼此共价连接；所述树状聚体进一步包含：iii)多个第一端基(T1)，其包含与下式的二酰基连接基共价连接的喜树碱活性物质残基，其中A为任选地被O、S、NH或N(Me)中断的C2‑
C
10
亚烷基，或其中A为选自由以下组成的组的杂环：四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷和N
‑
甲基吡咯烷；和iv)多个第二端基(T2)，其包含PEG或PEOX基团；其中所述外部构建单元的至少一半具有与第一端基共价连接的一个氮原子并且具有与第二端基共价连接的一个氮原子；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的树状聚体，其中所述核单元由包含两个氨基的核单元前体形成。3.如权利要求2所述的树状聚体，其中所述核单元是：4.如权利要求1至3中任一项所述的树状聚体，其中所述构建单元各自是：其中每个构建单元的酰基提供用于连接至所述核或前一代构建单元的共价连接点；并且其中每个氮原子提供用于共价连接至后续代构建单元、第一端基或第二端基的共价连接点。5.如权利要求4所述的树状聚体，其中所述构建单元各自是：:
6.如权利要求1至5中任一项所述的树状聚体，其中所述树状聚体具有五代完整的构建单元。7.如权利要求1至6中任一项所述的树状聚体，其中所述二酰基连接基选自由以下组成的组：8.如权利要求7所述的树状聚体，其中所述二酰基连接基是：9.如权利要求1至8中任一项所述的树状聚体，其中所述喜树碱活性物质的残基是通过C
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10或C
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20位与所述二酰基连接基连接的SN
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38的残基。10.如权利要求9所述的树状聚体，其中所述SN
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38的残基是：11.如权利要求1至10中任一项所述的树状聚体，其中所述喜树碱活性物质的残基具有以下子结构：并且经由存在于内酯环上的氧原子与所述二酰基连接基共价连接；并且其中所述二酰
基连接基是其中A为被O、S、NH或N(Me)中断的C2‑
C
10
亚烷基，或其中A为选自由以下组成的组的杂环：四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷和N
‑
甲基吡咯烷。12.如权利要求1至11中任一项所述的树状聚体，其中每个第一端基(T1)是：13.如权利要求1至9中任一项所述的树状聚体，其中所述喜树碱活性物质的残基具有以下子结构：其中R1选自由以下组成的组：氢、C1‑6烷基、
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OR3和
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C1‑6烷基
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N(R3)2；R2选自由以下组成的组：氢、C1‑6烷基、
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OR3和
‑
C1‑6烷基
‑
N(R3)2；每个R3独立地选自氢和C1‑6烷基；其中所述喜树碱活性物质的残基经由存在于苯环上的氧原子与所述二酰基连接基共价连接；并且其中所述二酰基连接基是
其中A为C2‑
C6亚烷基。14.如权利要求1至13中任一项所述的树状聚体，其中所述第二端基包含具有至少750道尔顿的平均分子量的PEG基团。15.如权利要求14所述的树状聚体，其中所述第二端基包含平均分子量为1500至2500道尔顿范围内的PEG基团。16.如权利要求15所述的树状聚体，其中所述第二端基包含平均分子量为1800至2200道尔顿范围内的PEG基团。17.如权利要求1至16中任一项所述的树状聚体，其中所述PEG基团是甲氧基封端的PEG。18.如权利要求1至17中任一项所述的树状聚体，其中所述树状聚体具有28至32个表面单元，所述表面单元包含与第一端基连接和与第二端基连接的外部构建单元。19.如权利要求1至18中任一项所述的树状聚体，其中存在于所述外部构建单元中的氮原子的至少40％各自与所述第一端基共价连接；且存在于所述外部构建单元中的氮原子的至少40％各自与所述第二端基共价连接。20.如权利要求1至19中任一项所述的树状聚体，其中所述五代构建单元是完全代，并且其中所述外部代的构建单元提供用于与第一端基或第二端基共价连接的64个氮原子，其中28至32个第一端基与所述氮原子中的一个共价连接，并且其中28至32个第二端基各自与所述氮原子中的一个共价连接。21.根据权利要求1至20中任一项所述的树状聚体，其中存在于所述外部代构建单元中的所述氮原子中的不超过五分之一是未取代的。22.如权利要求1至21中任一项所述的树状聚体，其中所述树状聚体是任何实施例树状聚体。23.如权利要求1至22中任一项所述的树状聚体，其中孵育6小时后，在pH 7.4和37℃下在PBS中从所述树状聚体释放的喜树碱活性物质的％释放范围为10至50％。24.如权利要求1至23中任一项所述的树状聚体，与另外的活性物质组合。25.如权利要求24所述的树状聚体，其中所述另外的活性物质是免疫治疗剂。26.如权利要求25所述的树状聚体，其中所述另外的活性物质是PD
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1或PD
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L1抑制剂。27.如权利要求25所述的树状聚体，其中所述免疫治疗剂选自由以下组成的组：派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)、avelumab、德瓦鲁单抗(durvalumab)和西米普利单抗(cemiplimab)。28.如权利要求27所述的树状聚体，其中所述免疫治疗剂是派姆单抗。29.如权利要求24所述的树状聚体，其中所述另外的活性物质是PARP抑制剂。30.如权利要求29所述的树状聚体，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼(olaparib)。31.如权利要求24所述的树状聚体，其中所述另外的活性物质是EGFR抑制剂。32.如权利要求31所述的树状聚体，其中所述EGFR抑制剂是EGFR抗体。33.如权利要求32所述的树状聚体，其中所述EGFR抗体是西...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：星法马私人有限公司，
类型：发明
国别省市：