大分子制造技术

本发明专利技术涉及大分子，其包含：i)包含核心和4至6代赖氨酸结构单元的树状物，结构单元的最外代具有表面氨基，其中至少两个不同的端基共价连接于所述树状物的所述表面氨基；ii)第一端基，其为包含羟基的紫杉烷的残基；iii)第二端基，其包含聚乙二醇(PEG)；其中所述第一端基通过具有下式的二酸连接子共价连接于所述树状物的所述表面氨基：‑C(O)‑X‑C(O)‑其中X为‑CH2‑A‑CH2‑；并且A为‑O‑或‑S‑。

Macromolecule

【技术实现步骤摘要】
大分子本申请是2012年6月6日提交的、专利技术名称为“大分子”的中国专利申请201280038437.3的分案申请。
本专利技术涉及包含具有至少两个不同的端基连接于表面氨基的树状物的大分子，所述大分子包括药物活性剂和药代动力学修饰剂，药物活性剂通过二酸连接子共价连接。本专利技术还描述药物组合物和治疗方法。
技术介绍
存在许多与制剂和药物活性剂的递送相关的困难，其包括差的水溶性、毒性、低的生物利用度、在生物学条件下不稳定、缺乏靶向作用位点和快速的体内降解。为了克服这些困难中的一些，药物活性剂可以与增溶剂一起配制，所述增溶剂本身可引起诸如过敏症的副作用并且可能需要术前用药以减少这些副作用。替代方法包括将药物活性剂封装在脂质体、胶束或聚合物基质中或将药物活性剂连接于脂质体、胶束和聚合物基质。虽然这些方法可改善与制剂和药物活性剂的递送相关的一些问题，但是仍然存在缺点。肿瘤药物特别地难于配制且具有可限制用于治疗的给药量和方案的副作用。这可导致降低治疗的功效。例如，紫杉烷药物(诸如紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛)具有低的水溶性并通常与增溶赋形剂(诸如聚乙氧基蓖麻油(CremophorEL)或聚山梨醇酯80一起配制。虽然这些增溶赋形剂允许制剂中增加药物的量，但是已知它们导致本身显著的副作用，包括过敏症。为了减少过敏症，在给药方案中有时使用具有类固醇的术前用药诸如地塞米松。然而，这也有缺点因为皮质类固醇具有副作用且不能用于糖尿病患者，这形成50岁以上患有乳腺癌的患者的显著亚群。使用通过封装或具有药剂连接的脂质体、胶束或聚合物基质作为载体，虽然使药物活性剂增溶且在某些情况下改善生物利用度和靶向，但是在关于药物活性剂的释放上存在困难。在某些情况下，在其到达靶器官之前，载体快速降解释放出药物活性剂。在其它情况下，药物活性剂从载体的释放为可变的且因此可能不会达到药物在体内或在靶器官中的治疗剂量。以脂质体、胶束和聚合物基质作为载体的另一难点在于药物负载为可变的。由于产物的可变性，这可产生一些批次的有效的特定组合物，而其它为无效的和/或难以注册成用于临床用途的产品。此外，这些分子可能为不稳定的或为不良特性的材料，可遭受多分散性且由于其性质难于分析和表征。它们还可能具有困难的制备途径。这些困难，特别是关于分析和批次之间的不一致性，显著地阻碍了管理提交和批准的路径。例如，对于具有差的水溶性的药物活性剂，递送方法通常限制于肠胃外施用。这会限制可用的给药方案和可被递送的剂量。需要用于递送药物的替代制剂和递送装置以减少副作用、改善给药方案和改善治疗窗，这可产生药物在患者中的顺应性和功效的改善。
技术实现思路
本专利技术部分地基于发现而断定包含具有表面氨基的树状物的大分子，其具有至少两个不同的端基连接于树状物的表面氨基并且其中第一端基为通过二酸连接子共价连接于表面氨基的药物活性剂且第二端基为可允许药物活性剂的高的药物负载、改善的溶解性和控释的药代动力学修饰剂。本专利技术的第一方面提供大分子，其包含：i)包含核心和至少一代结构单元的树状物，结构单元的最外代具有表面氨基，其中至少两个不同的端基共价连接于所述树状物的表面氨基；ii)第一端基，其为包含羟基的药物活性剂的残基；iii)第二端基，其为药代动力学修饰剂；其中所述第一端基通过二酸连接子或其药学上可接受的盐共价连接于树状物的表面氨基。在一些实施方案中，药物活性剂为肿瘤药物，特别是多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、喜树碱、托泊替康、伊立替康或吉西他滨。在其它实施方案中，药物活性剂为类固醇，特别是睾酮。在一些实施方案中，药物活性剂在水溶液中为微溶的或不溶的。在一些实施方案中，药代动力学修饰剂为聚乙二醇，特别是分子量在220至2500Da，尤其是570至2500Da范围内的聚乙二醇。在一些实施方案中，聚乙二醇具有220至1100Da，特别是570至1100Da的分子量。在其它实施方案中，聚乙二醇具有1000至5500Da或1000至2500Da，特别是1000至2300Da的分子量。在一些实施方案中，二酸连接子具有下式：-C(O)-J-C(O)-X-C(O)-其中X选自-C1-C10亚烷基-、-(CH2)s-A-(CH2)t-和Q；-C(O)-J-为不存在、氨基酸残基或2至10个氨基酸残基的肽，其中所述-C(O)-衍生自所述氨基酸或肽的羧基端；A选自-O-、-S-、-NR1-、-N+(R1)2-、-S-S-、-[OCH2CH2]r-O-、-Y-和-O-Y-O-；Q选自Y或-Z＝N-NH-S(O)w-Y-；Y选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；Z选自-(CH2)x-C(CH3)＝、-(CH2)xCH＝、环烷基和杂环烷基；R1选自氢和C1-C4烷基；s和t独立地选自1和2；r选自1、2和3；w选自0、1和2；且x选自1、2、3和4。在一些实施方案中，树状物具有1至8代的结构单元，特别是3至6代的结构单元。在一些实施方案中，树状物为包含赖氨酸或赖氨酸类似物的结构单元的树状物。在其它实施方案中，树状物包含聚醚羟胺的结构单元。在一些实施方案中，第一端基和第二端基以1∶1的比率存在。在一些实施方案中，大分子包含为封闭基团(特别是酰基诸如乙酸酯)的第三端基。在一些实施方案中，第一端基、第二端基和第三端基的比率为1∶2∶1。在一些实施方案中，至少50％的端基包含第一或第二端基。在一些实施方案中，树状物包含任选地通过联接基团(spacergroup)连接于核心上官能团的靶向剂，特别是其中所述靶向剂选自促黄体激素释放激素、促黄体激素释放激素类似物诸如地洛瑞林、LYP-1和抗体或其片段。在一些实施方案中，大分子具有小于1000nm，特别是5至1000nm，尤其是5至400nm，最特别是5至50nm的颗粒尺寸。在一些实施方案中，大分子具有至少30kDa，特别是40至300kDa，尤其是40至150kDa的分子量。在本专利技术的另一方面提供包含本专利技术的大分子和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，组合物基本上不含增溶赋形剂，诸如聚乙氧基蓖麻油(如：CremphorEL)和聚山梨醇酯80。通过去除增溶赋形剂，树枝状的组合物不太可能引起诸如急性和延迟的过敏症的副作用，包括危及生命的过敏性和/或严重的液体潴留。在一些实施方案中，将大分子配制成缓释制剂。在一些实施方案中，选择连接子以允许药物活性剂的控释。在一些实施方案中，将大分子配制成在5分钟至60分钟之间释放大于50％的药物活性剂。在其它实施方案中，将大分子配制成在2小时至48小时释放大于50％的药物活性剂。在再其它实施方案中，将大分子配制成在5天至30天释放大于50％的药物活性剂。在本专利技术另一方面提供治疗或抑制癌症的生长的方法，其包括施用有效量的本专利技术的大分子或药物组合物，其中第一端基的药物活性剂为肿瘤药物。在一些实施方案中，肿瘤为前列腺、睾丸、肺、结肠、胰、肾、骨、脾、脑、头和/或颈、乳腺、胃肠道、皮肤、或卵巢的原发性或转移性肿瘤。在一些实施方案中，方法包括施用基本上不含聚乙氧基蓖麻油诸如CremophorEL或聚山梨醇酯80的大分子的组合物。在本专利技术另一方面，提供用肿瘤药物治疗后降低过敏症的方法，其包括施用本专利技术的药物组合物，其中所述组合物基本上不含增溶赋形剂诸如Cremophor本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种大分子，其包含：i)包含核心和4至6代赖氨酸结构单元的树状物，结构单元的最外代具有表面氨基，其中至少两个不同的端基共价连接于所述树状物的所述表面氨基；ii)第一端基，其为包含羟基的紫杉烷的残基；iii)第二端基，其包含聚乙二醇(PEG)；其中所述第一端基通过具有下式的二酸连接子共价连接于所述树状物的所述表面氨基：‑C(O)‑X‑C(O)‑其中X为‑CH2‑A‑CH2‑；并且A为‑O‑或‑S‑。

【技术特征摘要】
2011.06.06 US 61/493,8861.一种大分子，其包含：i)包含核心和4至6代赖氨酸结构单元的树状物，结构单元的最外代具有表面氨基，其中至少两个不同的端基共价连接于所述树状物的所述表面氨基；ii)第一端基，其为包含羟基的紫杉烷的残基；iii)第二端基，其包含聚乙二醇(PEG)；其中所述第一端基通过具有下式的二酸连接子共价连接于所述树状物的所述表面氨基：-C(O)-X-C(O)-其中X为-CH2-A-CH2-；并且A为-O-或-S-。2.根据权利要求1所述的大分子，其中所述树状物具有五代结构单元。3.根据权利要求1或2所述的大分子，其中所述核心为赖氨酸的二苯甲基酰胺(BHALys)。4.根据权利要求1-3中任一项所述的大分子，其中所述聚乙二醇(PEG)具有1000至2500Da范围内的分子量。5.根据权利要求1-4中任一项所述的大分子，其中所述二酸连接子为-C(O)-CH2SCH2-C(O)-。6.根据权利要求1-4中任一项所述的大分子，其中所述二酸连接子为-C(O)-CH2OCH2-C(O)-。7.根据权利要求1至6中任一项所述的大分子，其中所述第一端基与第二端基以1∶2至2∶1的比率存在。8.根据权利要求1-7中任一项所述的大分子，其中所述紫杉烷选自多西他赛、...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·欧文，B·D·凯利，P·卡雷拉斯，
申请(专利权)人：星法马私人有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU