用于治疗和成像的树状聚体制造技术

本文提供了一种树状聚体，其包含：i)核单元(C)；和ii)构建单元(BU)，其中所述核单元与至少两个构建单元共价连接；所述树状聚体具有二至六代构建单元；其中不同代的构建单元彼此共价连接；并且所述树状聚体进一步包含：iii)与最外构建单元连接的一个或多个第一端基，其中每个第一端基包含含放射性核素部分；和iv)与最外构建单元连接的一个或多个第二端基，其中每个第二端基包含药代动力学修饰部分；或其盐。还提供了包含树状聚体的组合物，以及在诊断和治疗应用中使用树状聚体和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和成像的树状聚体
本专利技术涉及包含含放射性核素的部分的树状聚体。树状聚体可用于诊断、治疗诊断和治疗应用，例如与肿瘤成像。本专利技术还涉及包含树状聚体的药物组合物，以及使用树状聚体的诊断、成像、确定疗法和治疗的方法。
技术介绍
分子成像技术包括单模态，诸如正电子发射断层摄影(PET)、单光子发射计算机断层摄影(SPECT)、磁共振成像(MRI)、磁共振波谱(MRS)、计算机断层摄影(CT)、超声、生物发光、荧光成像、以及多模态，例如PET/CT、SPECT/CT和PET/MRI。基于放射性核素的成像方法，特别是PET，由于其高灵敏度(皮摩尔水平)和无限的组织穿透而继续成为诊断和治疗应用研究的活跃领域。放射治疗由于其诱导DNA损伤和细胞周期停滞的能力，是抗癌的强有力工具。大约50％的癌症患者接受放射治疗，大约40％的成功。内部放射主要向肿瘤递送α或β发射放射性核素。在使有害的场外辐射暴露最小化的同时将放射疗法递送至所需部位的现有方法包括模拟剂，诸如Xifigo(Ra223，Bayer)放射性珠，诸如西罗莫司(Y-90Sirtex)，和靶向疗法，诸如Lutathera(AAA/Novartis)。然而，需要允许放射疗法和放射成像剂向肿瘤部位的改善递送的疗法。此外，需要允许使用相同或紧密相关的药剂进行成像和治疗的放射治疗诊断。
技术实现思路
已经发现，树状聚体的放射性标记对于提高早期疾病检测的灵敏度、准确诊断和各种疾病类型特别是癌症的个性化疗法具有巨大潜力。树状聚体具有在一个表面上呈现各种表面官能团的能力，诸如放射性核素络合物，以提供成像稳定性和药代动力学修饰剂，其可以显著增加溶解度和提供隐身。本专利技术部分基于以下发现：基于赖氨酸或赖氨酸类似物构建单元的树状聚体在肿瘤成像应用中出乎意料地有效，所述树状聚体具有与含放射性核素部分连接的最外氮原子，并且具有与药代动力学修饰部分连接的最外氮原子。已令人惊奇地发现含放射性核素的树状聚体的示例在肿瘤(包括脑肿瘤)中高度累积。相应地，在第一方面，提供了一种树状聚体，其包含：i)核单元(C)；和ii)构建单元(BU)；其中所述核单元与至少两个构建单元共价连接；所述树状聚体具有二至六代构建单元；其中不同代的构建单元彼此共价连接；和所述树状聚体进一步包含：iii)与最外构建单元连接的一个或多个第一端基，其中每个第一端基包含含放射性核素部分；和iv)与最外构建单元连接的一个或多个第二端基，其中每个第二端基包含药代动力学修饰部分；或其盐。在一些实施方案中，第一端基包含络合基团和放射性核素。在一些实施方案中，络合基团是DOTA、NOTA、DTPA、sarcophagine或DFO基团。在一些实施方案中，络合基团是DOTA、苄基-DOTA、NOTA、DTPA或DFO基团。在一些实施方案中，含放射性核素部分中的放射性核素为镥、钆、镓、锆、锕、铋、砹、锝或铜放射性核素。在一些实施方案中，放射性核素是钆、锆或镥放射性核素。在一些实施方案中，放射性核素是铜、锆、镥、锕或砹放射性核素。在一些实施方案中，放射性核素是铜-64、铜-67、锆-89、镥-177、锕-225或砹-211放射性核素。在一些实施方案中，放射性核素是α-发射体。在一些实施方案中，放射性核素是β-发射体。在一些实施方案中，药代动力学修饰部分是聚乙二醇(PEG)基团或聚乙基恶唑啉(PEOX)基团。在一些实施方案中，药代动力学修饰部分是具有至少500道尔顿的平均分子量的PEG基团。在一些实施方案中，药代动力学修饰部分是平均分子量为500至3000道尔顿范围内的PEG基团。在一些实施方案中，PEG基团是甲氧基封端的PEG。在一些实施方案中，树状聚体包含与最外构建单元连接的第三端基，该第三端基包含药物活性剂的残基。在一些实施方案中，药物活性剂是抗癌药或放射致敏剂。在一些实施方案中，所述抗癌剂选自由以下组成的组：澳瑞他汀(auristatin)、美登木素生物碱(maytansinoid)、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和核苷类似物。在一些实施方案中，抗癌剂选自由以下组成的组：单甲基澳瑞他汀E、单甲基澳瑞他汀F、卡巴他赛、多西他赛、SN-38和吉西他滨。在一些实施方案中，抗癌剂选自由以下组成的组：卡巴他赛、多西他赛和SN-38。在一些实施方案中，药物活性剂的残基经由连接基与最外构建单元共价连接。在一些实施方案中，药物活性剂的残基经由可裂解连接基与最外构建单元共价连接。在一些实施方案中，连接基是：在一些实施方案中，核单元不提供除经由构建单元以外的端基连接点。在一些实施方案中，构建单元的代为完整代。在一些实施方案中，所述核单元经由酰胺键共价连接至至少两个构建单元，每个酰胺键在存在于所述核单元中的氮原子与存在于构建单元中的酰基的碳原子之间形成。在一些实施方案中，树状聚体的核单元由包含两个氨基的核单元前体形成。在一些实施方案中，核单元为：在一些实施方案中，不同代的构建单元经由存在于一个构建单元中的氮原子与存在于另一构建单元中的酰基的碳原子之间形成的酰胺键彼此共价连接。在一些实施方案中，构建单元是赖氨酸残基或其类似物。在一些实施方案中，构建单元各自为：在一些实施方案中，第一端基连接与最外构建单元的氮原子连接，第二端基与最外构建单元的氮原子连接。在一些实施方案中，存在于最外构建单元中的1至3个氮原子与第一端基连接。在一些实施方案中，存在于最外构建单元中的氮原子的至少40％与第二端基连接。在一些实施方案中，树状聚体包含与最外构建单元的氮原子连接的第三端基，第三端基包含药物活性剂的残基。在一些实施方案中，所述药物活性剂包含羟基，其中药物活性剂的残基经由羟基的氧原子通过可裂解的连接基共价连接至最外构建单元，并且其中可裂解连接基是二酰基连接基。在一些实施方案中，二酰基连接基具有下式：其中A为任选地被O、S、S-S、NH或N(Me)中断的C2-C10亚烷基，或其中A为选自由以下组成的组的杂环：四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷和N-甲基吡咯烷。在一些实施方案中，二酰基连接基是：在一些实施方案中，存在于最外构建单元中的氮原子的至少三分之一与第三端基连接。在一些实施方案中，所述树状聚体包含最外构建单元，所述最外构建单元含有-NH2基团和/或含有用乙酰基封端的氮原子。在一些实施方案中，存在于最外代构建单元中的氮原子的至少80％被取代。在一些实施方案中，所述树枝状聚体包含表面单元，所述表面单元包含外部构建单元和具有下式的第二端基：其中R表示第一端基或第三端基。在一些实施方案中，树状聚体是本文所述的任何实施例树状聚体。在另一方面，提供了包含多种树状聚体或其盐的组合物，其中所述组合物中的树状聚体中的至少一些如本文根据其方面、实施方案或实施例中的任一个或多个所描述，所述组合物中每个树状聚体的第一端基的平均数量在约0.2至8的范围内，且所述组合物中每个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种树状聚体，其包含：/ni)核单元(C)；和/nii)构建单元(BU)；/n其中所述核单元与至少两个构建单元共价连接；/n所述树状聚体具有二至六代构建单元；其中不同代的构建单元彼此共价连接；和/n所述树状聚体进一步包含：/niii)与最外构建单元连接的一个或多个第一端基，其中每个第一端基包含含放射性核素部分；和/niv)与最外构建单元连接的一个或多个第二端基，其中每个第二端基包含药代动力学修饰部分；/n或其盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181129 AU 20189045481.一种树状聚体，其包含：
i)核单元(C)；和
ii)构建单元(BU)；
其中所述核单元与至少两个构建单元共价连接；
所述树状聚体具有二至六代构建单元；其中不同代的构建单元彼此共价连接；和
所述树状聚体进一步包含：
iii)与最外构建单元连接的一个或多个第一端基，其中每个第一端基包含含放射性核素部分；和
iv)与最外构建单元连接的一个或多个第二端基，其中每个第二端基包含药代动力学修饰部分；
或其盐。


2.如权利要求1所述的树状聚体，其中所述第一端基包含络合基团和放射性核素。


3.如权利要求2所述的树状聚体，其中所述络合基团是DOTA、苄基-DOTA、NOTA、DTPA、sarcophagine或DFO基团。


4.如权利要求3所述的树状聚体，其中所述络合基团是DOTA、苄基-DOTA、NOTA、DTPA或DFO基团。


5.如权利要求1至4中任一项所述的树状聚体，其中所述含放射性核素部分中的放射性核素为镥、钆、镓、锆、锕、铋、砹、锝或铜放射性核素。


6.如权利要求5所述的树状聚体，其中所述放射性核素是钆、锆或镥放射性核素。


7.如权利要求1至5中任一项所述的树状聚体，其中所述放射性核素是铜、锆、镥、锕、或砹放射性核素。


8.如权利要求7所述的树状聚体，其中所述放射性核素是铜-64、铜-67、锆-89、镥-177、锕-225、或砹-211放射性核素。


9.如权利要求1至8中任一项所述的树状聚体，其中所述放射性核素是α-发射体。


10.如权利要求1至9中任一项所述的树状聚体，其中所述放射性核素是β-发射体。


11.如权利要求1至10中任一项所述的树状聚体，其中所述药代动力学修饰部分是聚乙二醇(PEG)基团或聚乙基恶唑啉(PEOX)基团。


12.如权利要求11中任一项所述的树状聚体，其中所述药代动力学修饰部分是平均分子量为至少500道尔顿的的PEG基团。


13.如权利要求12所述的树状聚体，其中所述药代动力学修饰部分是平均分子量为500至3000道尔顿范围内的PEG基团。


14.如权利要求11至13中任一项所述的树状聚体，其中所述PEG基团是甲氧基封端的PEG。


15.如权利要求1至14中任一项所述的树状聚体，其中所述树状聚体包含与最外构建单元连接的第三端基，所述第三端基包含药物活性剂的残基。


16.如权利要求15所述的树状聚体，其中所述药物活性剂是抗癌药或放射致敏剂。


17.如权利要求16所述的树状聚体，其中所述抗癌剂选自由以下组成的组：澳瑞他汀(auristatin)、美登木素生物碱(maytansinoid)、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和核苷类似物。


18.如权利要求17所述的树状聚体，其中所述抗癌剂选自由以下组成的组：澳瑞他汀A、单甲基澳瑞他汀F、卡巴他赛(cabazitaxel)、多西他赛(docetaxel)、SN-38和吉西他滨(gemcitabine)。


19.如权利要求18所述的树状聚体，其中所述抗癌剂选自由以下组成的组：卡巴他赛、多西他赛和SN-38。


20.如权利要求15至19中任一项所述的树状聚体，其中所述药物活性剂的残基经由连接基与最外构建单元共价连接。


21.如权利要求20所述的树状聚体，其中所述药物活性剂的残基经由可裂解连接基与最外构建单元共价连接。


22.如权利要求21所述的树状聚体，其中所述连接基是：





23.如权利要求1至22中任一项所述的树状聚体，其中所述核单元不提供除经由所述构建单元以外的端基连接点。


24.如权利要求1至23中任一项所述的树状聚体，其中所述构建单元的代是完整代。


25.如权利要求1至24中任一项所述的树状聚体，其中所述核单元经由酰胺键与至少两个构建单元共价连接，每个酰胺键在存在于所述核单元中的氮原子与存在于构建单元中的酰基的碳原子之间形成。


26.如权利要求25中任一项所述的树状聚体，其中所述树状聚体的所述核单元由包含两个氨基的核单元前体形成。


27.如权利要求26所述的树状聚体，其中所述核单元是：





28.如权利要求1至27中任一项所述的树状聚体，其中不同代的构建单元经由存在于一个构建单元中的氮原子与存在于另一构建单元中的酰基的碳原子之间形成的酰胺键彼此共价连接。


29.如权利要求28所述的树状聚体，其中所述构建单元是赖氨酸残基或其类似物。


30.如权利要求29所述的树状聚体，其中所述构建单元各自是：





31.如权利要求28至30中任一项所述的树状聚体，其中所述第一端基与最外构建单元的氮原子连接，所述第二端基与最外构建单元的氮原子连接。


32.如权利要求31所述的树状聚体，其中存在于所述最外构建单元中的1至3个氮原子与第一端基连接。


33.如权利要求31至32中任一项所述的树状聚体，其中存在于所述最外构建单元中的氮原子的至少40％与所述第二端基连接。


34.如权利要求28至33中任一项所述的树状聚体，其中所述树状聚体包含与最外构建单元的氮原子连接的第三端基，所述第三端基包含药物活性剂的残基。


35.如权利要求34所述的树状聚体，其中所述药物活性剂包含羟基，其中药物活性剂的残基经由所述羟基的氧原子通过可裂解连接基与最外构建单元共价连接，其中所述可裂解连接基是下式的二酰基连接基

其中A为任选地被O、S、S-S、NH或N(Me)中断的C2-C10亚烷基，或其中A为选自由以下组成的组的杂环：四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷和N-甲基吡咯烷。


36.如权利要求35所述的树状聚体，其中所述二酰基连接基是：





37.如权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·欧文，R·哈夫顿，K·J·舒尔特，
申请(专利权)人：星法马私人有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU