用于治疗癌症的方法的缀合物技术

披露了治疗受试者中癌症的方法，包括向受试者皮下给予有效量的具有化学式(I)：(I)的树枝状体及其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的方法的缀合物相关申请本申请要求35U.S.C.§119(e)下2018年8月17日提交的美国临时专利申请号62/719,314的优先权的权益，将其内容通过引用特此完整并入本文。
技术介绍
Bcl-2和Bcl-XL是BCL-2蛋白家族的重要抗凋亡成员和细胞存活的主调节剂(ChipukJE等人，TheBCL-2familyreunion[BCL-2家族集合]，Mol.Cell[分子细胞]2010年2月12日；37(3)：299-310)。已经在多种癌症类型中观察到这些关键存活因子的基因易位、扩增和/或过度表达，并广泛参与癌症发展和进展(Yip等人，Bcl-2familyproteinsandcancer[Bcl-2家族蛋白和癌症]，Oncogene[致癌基因]200827，6398-6406；和BeroukhimR.等人，Thelandscapeofsomaticcopy-numberalterationacrosshumancancers[人类癌症的体细胞拷贝数变化概览]，Nature[自然]2010年2月18日；463(7283)：899-905)。在许多恶性肿瘤中，还已经显示，BCL-2和/或BCL-XL介导耐药性和复发，且与不良预后强烈相关(RobertsonLE等人Bcl-2expressioninchroniclymphocyticleukemiaanditscorrelationwiththeinductionofapoptosisandclinicaloutcome[慢性淋巴细胞性白血病中的Bcl-2表达以及其与诱导细胞凋亡和临床结果的关联]，Leukemia[白血病]1996年3月；10(3)：456-459；和IlievskaPoposkaB.等人，Bcl-2asaprognosticfactorforsurvivalinsmall-celllungcancer[Bcl-2作为幸免于小细胞肺癌的预后因子]，MakedonskaAkademijanaNaukiteiUmetnostiteOddelenieZaBioloshkiiMeditsinskiNaukiPrilozi[马其顿科学院和人文生物学和医学科学处]2008年12月；29(2)：281-293)。抗凋亡BCL2家族蛋白通过结合促凋亡蛋白(如BIM、PUMA、BAK和BAX)和中和它们的细胞死亡诱导活性而促进癌细胞存活(ChipukJE等人，下文；和Yip等人，下文)。因此，单独地或与其他影响BCL-2蛋白家族轴的疗法(诸如细胞毒性化疗剂、蛋白酶体抑制剂或激酶抑制剂)组合地在治疗上靶向BCL-2和BCL-XL是一种引人注目的策略，可以治疗癌症，且可以克服许多人类癌症的耐药性(Delbridge，ARD等人，TheBCL-2proteinfamily，BH3-mimeticsandcancertherapy[BCL-2蛋白家族、BH3-模拟物和癌症治疗]，CellDeath&Differentiation[细胞死亡和分化]201522，1071-1080)。除了细胞效力，为了将候选化合物研发成适当可接受的药品，需要处理化合物并呈现许多另外的性质。这些性质包括适合允许配制成适合的剂型的物理化学性质(例如，溶解性、稳定性、可制造性)，适合的生物医药性质(例如，渗透性、溶解性、吸收性、生物利用率、生物条件下的稳定性、药代动力学和药效动力学行为)和适合提供可接受治疗指数的安全特性。化合物(例如抑制这些性质中的一些或全部的Bcl-2和/或Bcl-XL抑制剂)的鉴定具有挑战性。美国专利号9,018,381中披露了Bcl-2和/或Bcl-XL的特定的基于N-酰基磺酰胺的抑制剂及其制备方法。美国专利号9,018,381中还通过体外结合和细胞分析披露了结合细胞中Bcl-2并抑制其功能的化合物的活性和特异性。然而，已经证实，Bcl-2和/或Bcl-XL的这些N-酰基磺酰胺基抑制剂的递送是困难的，原因是例如溶解度低和靶相关副作用。申请人开发了与某种Bcl-2/XL抑制剂(化合物A，其合成在美国专利号9,018,381中描述)连接的树枝状体，其可以克服未缀合的Bcl抑制剂所面临的递送挑战：
技术实现思路
本文中披露了治疗癌症的方法，包括皮下给予共价附接(例如，缀合或连接)于Bcl抑制剂的树枝状体。所述树枝状体相比于未缀合的Bcl抑制剂表现出高溶解性，并且临床前数据表明，与Bcl抑制剂缀合的树枝状体具有提高体内耐受性的潜力，这可以提高治疗指数和减少副作用，以及具有降低的静脉内给药。皮下给予似乎降低树枝状体缀合物的生物利用度，同时保持相似的功效和降低的肝摄取，这可能导致树枝状体缀合物的治疗指数增加。因此，在一个实施例中，披露了治疗受试者中癌症的方法，包括向受试者皮下给予有效量的具有化学式(I)的树枝状体：或其药学上可接受的盐，其中：核心是*指示至(BU1)的羰基部分的共价附接；b是2；BU是构建单元；BUX是世代x的构建单元，其中该具有化学式(I)的树枝状体的世代x中的构建单元的总数量等于2(X)，且该具有化学式(I)的树枝状体中的BU的总数量等于(2X-1)b；其中BU具有以下结构：#指示至核心的胺部分或BU的氨基部分的共价附接；+指示至BU的羰基部分的共价附接或至W或Z的共价附接；W独立地是(PM)c或(H)e；Z独立地是(L-AA)d或(H)e；PM是PEG1800-2400；L-AA是共价附接至活性剂的接头；其中L-AA具有以下化学式：其中A是-N(CH3)；是至BUX的胺部分的附接点；条件是(c+d)≤(2X)b，且d≥1；并且条件是如果(c+d)＜(2X)b，那么剩下的任何W和Z基团都是(H)e，其中e是[(2X)b]-(c+d)。在一个实施例中，披露了治疗受试者中癌症的方法，包括向受试者皮下给予具有化学式(II)的树枝状体：或其药学上可接受的盐，其中b是2；核心是*指示至(BU1)的羰基部分的共价附接；BU是构建单元，且BU的数量等于62；其中BU具有以下结构：#指示至核心的胺部分或BU的氨基部分的共价附接，且+指示至BU的羰基部分的共价附接或至W或Z的共价附接；W独立地是(PM)c或(H)e；Z独立地是(L-AA)d或(H)e；PEG1800-2400；L-AA是共价附接至活性剂的接头；其中L-AA具有以下化学式：其中A是-N(CH3)、-O-、-S-或-CH2-；指示至BU5的胺部分的共价附接；条件是(c+d)≤64，且d≥1；并且条件是如果(c+d)＜64，那么剩下的任何W和Z基团都是(H)e，其中e是64-(c+d)。在一些实施例中，披露了治疗受试者中癌症的方法，包括向受试者皮下给予具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者中癌症的方法，包括皮下给予有效量的具有化学式(I)的树枝状体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180817 US 62/7193141.一种治疗受试者中癌症的方法，包括皮下给予有效量的具有化学式(I)的树枝状体：



或其药学上可接受的盐，其中：
核心是



*指示至(BU1)的羰基部分的共价附接；
b是2；
BU是构建单元；
BUx是世代x的构建单元，其中该具有化学式(I)的树枝状体的世代x中的构建单元的总数量等于2(x)，且该具有化学式(I)的树枝状体中的BU的总数量等于(2x-1)b；其中BU具有以下结构：



#指示至核心的胺部分或BU的氨基部分的共价附接；
+指示至BU的羰基部分的共价附接或至W或Z的共价附接；
W独立地是(PM)c或(H)e；
Z独立地是(L-AA)d或(H)e；
PM是PEG1800-2400；
L-AA是共价附接至活性剂的接头；其中L-AA具有以下化学式：



其中
A是-N(CH3)；

是至BUx的胺部分的附接点；
条件是(c+d)≤(2x)b，且d≥1；并且
条件是如果(c+d)＜(2x)b，那么剩下的任何W和Z基团都是(H)e，其中e是[(2x)b]-(c+d)。


2.根据权利要求1所述的方法，其中b是2且x是5。


3.一种治疗受试者中癌症的方法，包括向受试者皮下给予具有化学式(II)的树枝状体：



或其药学上可接受的盐，其中
b是2；
核心是



*指示至(BU1)的羰基部分的共价附接；
BU是构建单元，且BU的数量等于62；其中BU具有以下结构：



#指示至核心的胺部分或BU的氨基部分的共价附接，且+指示至BU的羰基部分的共价附接或至W或Z的共价附接；
W独立地是(PM)c或(H)e；
Z独立地是(L-AA)d或(H)e；
PEG1800-2400；
L-AA是共价附接至活性剂的接头；其中L-AA具有以下化学式：



其中
A是-N(CH3)、-O-、-S-或-CH2-；

指示至BU5的胺部分的共价附接；
条件是(c+d)≤64，且d≥1；并且
条件是如果(c+d)＜64，那么剩下的任何W和Z基团都是(H)e，其中e是64-(c+d)。


4.一种治疗受试者中癌症的方法，包括向受试者皮下给予具有化学式(III)的树枝状体：
D-核心-D(III)
或其药学上可接受的盐，其中
核心是



D是



AP是至另一个构建单元的附接点；
W独立地是(PM)c或(H)e；
Z独立地是(L-AA)d或(H)e；
PM是PEG1800-2400；
L-AA是共价附接至活性剂的接头；其中L-AA具有以下化学式：



其中
A是-N(CH3)；
条件是如果(c+d)＜64，那么剩下的任何W和Z基团都是(H)e，其中e是64-(c+d)；且d≥1。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，PEG具有约2000至约2200Da的平均分子量。


6.根据权利要求5所述的方法，其中PEG具有约2150Da的平均分子量。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，c是25至约32的整数。


8.根据权利要求7所述的方法，其中c是29至32的整数。


9.根据权利要求8所述的方法，其中c是29或30。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，d是25至32的整数。


11.根据权利要求10所述的方法，其中d是29至32的整数。


12.根据权利要求11所述的方法，其中d是32。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，(c+d)等于50至64的整数。


14.根据权利要求13所述的方法，其中(c+d)等于58至64的整数。


15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，e是0至14的整数。


16.根据权利要求15所述的方法，其中e是0至6的整数。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，L-AA为





18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，BU为





19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中，核心是





20.一种治疗受试者中癌症的方法，包括向受试者皮下给予有效量的具有化学式(IV)的树枝状体：

,
或其药学上可接受的盐，其中Y是PEG1800-2400或H；Q是H或L-AA，
其中L-AA具有以下结构：



A是-N(CH3)，条件是如果PEG1800-2400和L-AA的总数小于64，那么剩下的Q和Y部分是H，且条件是至少一个Q是L-AA。


21.一种治疗受试者中癌症的方法，包括向受试者给予有效量的具有化学式(V)的树枝状体：

【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿什福德，S·巴拉钱德，D·奥文，C·J·H·波特，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE