用于实现延长的局部麻醉的共价麻醉药-聚合物缀合物制造技术

通过可水解键共价缀合到生物可降解且生物相容的亲水性聚合物上的麻醉药以相对于未缀合的麻醉剂降低的毒性以用于神经阻滞的有效量提供局部麻醉药在体内的控制释放。可以通过改变该聚合物的亲水性来调节麻醉药释放速率。提供了具有与河豚毒素(TTX)的缀合的聚(癸二酸甘油酯)(PGS)，任选地包含聚乙二醇(PEG)聚合物(PGS‑PEG‑TTX和PGS‑TTX)的示例性调配物以及其使用方法。来自PGS‑PEG‑TTX和PGS‑TTX的神经阻滞与对肌肉和周围神经的最小全身性和局部毒性相关。还描述了均匀分散到PEG200中的TDP‑TTX缀合物。PEG200不仅充当介质，而且充当化学渗透增强剂(CPE)以增强TTX的有效性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于实现延长的局部麻醉的共价麻醉药-聚合物缀合物相关申请的交叉引用本申请要求于2017年12月1日提交的U.S.S.N.62/593,784的权益和优先权，该申请以全文引用的方式并入本文中。
这通常是在毒性降低的延长的神经阻滞、局部麻醉和镇痛领域，特别是与生物相容性聚合物共价连接用于控制释放的河豚毒素的调配物。政府支持本专利技术是根据由国家普通医学研究所(NationalInstituteofGeneralMedicalSciences)授予的授权号5R01GM073626-12和1R01GM116920-01在政府的支持下进行的。政府享有本专利技术的一定权利。
技术介绍
在过去的二十年中，在单次注射后持续时间延长的局部麻醉一直是临床和科学研究的重点。然而，有许多与目前临床上使用的常规氨基酯和氨基酰胺局部麻醉药化合物相关的限制。即使这些化合物引起有效的周围神经阻滞，但其相对短的作用持续时间通常不足，尤其是在慢性和神经性疼痛的管理中。这些化合物还会引起如对肌肉和周围神经的局部毒性等副作用，这随着浓度的升高和暴露持续时间的延长而增加。不幸的是，当使用持续释放的媒剂递送这些化合物(即使递送媒剂本身的毒性最小)时，这些副作用会加剧，并可能在神经上引起有时比神经阻滞的持续时间显著更长的炎性应答(Padera等人,《麻醉学(Anesthesiology)》108,921-928,doi:10.1097/ALN.0b013e31816c8a48(2008)；Kohane等人,《疼痛学(Pain)》104,415-421,doi:http://dx.doi.org/10.1016/S0304-3959(03)00049-6(2003)；Kohane等人,《生物医学材料研究杂志(JournalofBiomedicalMaterialsResearch)》59,450-459,doi:10.1002/jbm.l261(2002))。具体地，许多试剂对周围神经电压门控钠通道的低特异性可能引起严重的全身性副作用，这些全身性副作用主要是心血管的(例如，危及生命的心律不齐)和神经病学的(例如，癫痫)。鉴于这些限制，开发能够以最小的全身性和局部副作用增强或延长神经阻滞的局部麻醉药调配物是一个长期的目标。河豚毒素(TTX)，一种天然存在的部位1钠通道阻滞剂(S1SCB)，在过去的二十年中已被研究用作常规局部麻醉药的替代物(Lahaye等人,《麻醉学》123,741-742(2015))。即使TTX具有极其有效的局部麻醉药性质(Kohane等人,《区域麻醉与疼痛医学(RegionalAnesthesiaandPainMedicine)》25,52-59,doi:http://dx.doi.org/10.1016/S1098-7339(00)80011-5(2000))，但是实现显著的周围神经阻滞所需的TTX剂量可能导致低血压和全身性肌无力，包含膈肌麻痹和呼吸衰竭。尽管TTX具有窄治疗窗，但是目前正在努力将其引入到临床实践中(Lahaye等人,《麻醉学》123,741-742(2015)；PERE等人,《区域麻醉与疼痛医学》18,304-307(1993)；Lobo等人,《麻醉学》123,873-885(2015))，并且期望一种用于延长TTX的神经阻滞持续时间的方法以供临床使用。虽然将药物包封到持续递送系统中可以实现延长的药物持续时间，但TTX非常亲水，这阻碍了其有效包封(Rwei等人,《美国国家科学院院刊(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences)》112,15719-15724,doi:10.1073/pnas,1518791112(2015)；Shankarappa等人,《美国国家科学院院刊》109,17555-17560,doi:10.1073/pnas.1214634109(2012))。脂质体先前已被报告为TTX控制释放的有效载剂，其包封效率高达50％(Rwei等人,《美国国家科学院院刊》112,15719-15724,doi:10.1073/pnas.l518791112(2015)；Epstein-Barash,H.等人,《美国国家科学院院刊》106,7125-7130,doi:10.1073/pnas.0900598106(2009)；Zhan,C.等人,《纳米快报(NanoLetters)》16,177-181,doi:10.1021/acs.nanolett.5b03440(2016))。这些脂质体以最小的局部或全身性毒性在大鼠坐骨神经模型中实现了持续长达13.5个小时的周围神经阻滞。然而，TTX的初始突发释放预防了注射剂量进一步增加，并且由此预防了神经阻滞进一步延长。理想地，用于管理术后或慢性疼痛的可注射麻醉药将持续若干天到几周不等。此外，耗时且繁琐的制备方案使脂质体调配物对于临床使用是不方便的。因此，本专利技术的目的是提供生物相容性平台，这些生物相容性平台用于在单次施用后延长的时间段内递送具有降低的毒性的麻醉剂。本专利技术的另一个目的是提供特定部位一钠通道阻滞剂(S1SCB)的生物相容性调配物，这些生物相容性调配物延长具有降低的局部或全身性毒性的这些毒素的麻醉持续时间。
技术实现思路
通过可水解酯键与生物可降解且生物相容的聚合物主链共价结合的包含麻醉剂，尤其是部位I钠通道阻滞剂(如河豚毒素)的缀合物提供延长的具有显著降低的毒性的局部麻醉。共价键足够稳定以预防麻醉剂的初始“突发释放”，而酯键的缓慢水解实现有效量的麻醉药的持续释放，从而在单次施用后阻滞体内疼痛持续长达72小时、或72小时以上、长达一个月。麻醉药以其天然形式释放。根据接受者的需要，通过改变聚合物主链的亲水性来调节缀合物内的酯键的水解速率。还已经确定，PEG充当增强缀合物内的麻醉药的功效的化学渗透增强剂。因此，描述了均匀分散到PEG200中的麻醉药-聚合物缀合物的调配物。在优选实施例中，将麻醉药-聚合物缀合物的调配物分散在PEG200中作为注射器可注射的调配物。还描述了制备共价麻醉药-聚合物调配物的方法以及其使用方法。在某些实施例中，麻醉剂是部位一钠通道阻滞剂(S1SCB)。示例性S1SCB包含河豚毒素(tetrodotoxin)(TTX)、石房蛤毒素(saxitoxin)(STX)、去氨基甲酰基石房蛤毒素(decarbamoylsaxitoxin)、新石房蛤毒素(neosaxitoxin)和膝沟藻毒素(gonyautoxin)。在示例性实施例中，该S1SCB是河豚毒素(tetrodotoxin)(TTX)。在一些实施例中，这些缀合物包含麻醉剂，该麻醉剂是香草素受体亚型1(TRPV1)激动剂。示例性TRPV1激动剂包含反式8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(辣椒素)、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素和树脂毒素。缀合物包含与生物可降解的生物相容性聚合物共价结合的麻醉剂。聚合物的亲水性可以以受控的方式进行修饰，例如通过添加亲水性聚合物。因此，缀合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于实现持续时间延长的局部麻醉的共价麻醉药-聚合物缀合物，所述缀合物包括：/n(a)麻醉剂；以及/n(b)聚合物主链，/n其中所述聚合物主链包括一种或多种亲水性或疏水性聚合物以及任选地一种或多种聚环氧乙烷聚合物，/n其中所述麻醉剂通过可水解接头与所述聚合物主链共价缀合，/n在有需要的部位处向受试者施用之后，所述麻醉剂和所述聚合物主链的量以相对于未缀合的麻醉剂降低的毒性有效诱导有效的局部神经阻滞。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171201 US 62/593,7841.一种用于实现持续时间延长的局部麻醉的共价麻醉药-聚合物缀合物，所述缀合物包括：
(a)麻醉剂；以及
(b)聚合物主链，
其中所述聚合物主链包括一种或多种亲水性或疏水性聚合物以及任选地一种或多种聚环氧乙烷聚合物，
其中所述麻醉剂通过可水解接头与所述聚合物主链共价缀合，
在有需要的部位处向受试者施用之后，所述麻醉剂和所述聚合物主链的量以相对于未缀合的麻醉剂降低的毒性有效诱导有效的局部神经阻滞。


2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述麻醉剂是部位一钠通道阻滞剂(S1SCB)。


3.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述S1SCB选自由以下组成的组：河豚毒素(tetrodotoxin)(TTX)、石房蛤毒素(saxitoxin)(STX)、去氨基甲酰基石房蛤毒素(decarbamoylsaxitoxin)、新石房蛤毒素(neosaxitoxin)和膝沟藻毒素(gonyautoxins)。


4.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述麻醉剂是香草素受体亚型1(TRPV1)激动剂。


5.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述聚合物主链包括聚(甘油癸二酸酯)(PGS)。


6.根据权利要求1或权利要求5所述的缀合物，其中所述聚合物主链进一步包括一种或多种亲水性聚合物，所述亲水性聚合物的分子量为约100Da到约200,000Da，包含端值，优选地约200Da到约2,000Da，包含端值。


7.根据权利要求6所述的缀合物，其中所述聚合物主链包括聚乙二醇(PEG)。


8.根据权利要求7所述的缀合物，其中所述PEG是选自由以下组成的组的一种或多种PEG：PEG单甲醚(PEGMME)、PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG700、PEG800、PEG900、PEG1000和PEG2000。根据权利要求1所述的调配物，其中所述PGS通过可水解酯键与所述亲水性聚合物共价结合。


9.根据权利要求1所述的缀合物，其中在体内施用之后，所述缀合物在介于约24小时与72小时之间、介于72小时与一周之间或介于一周与一个月之间的时间段内释放所述麻醉剂。


10.根据权利要求1到9中任一项所述的缀合物，其进一步包括一种或多种活性剂，所述一种或多种活性剂与所述主链聚合物共价缀合。


11.根据权利要求10所述的缀合物，其中所述缀合物进一步包括一种或多种共价结合的糖皮质激素。


12.根据权利要求11所述的缀合物，其中所述糖皮质激素选自由以下组成的组：地塞米松(dexamethasone)、可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、甲基泼尼松(methylprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolome)、阿氯米松(alclometasone)、安西奈德(amcinonide)、氯倍他索(clobetasol)、氟氢可的松(fludrocortisone)、...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·S·寇汉，赵超，
申请(专利权)人：儿童医学中心公司，
类型：发明
国别省市：美国;US