新型杂环化合物作为酪氨酸激酶BCR-ABL抑制剂制造技术

公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中变量于本文中描述。还公开了用于制备化合物的方法，包含其作为活性成分的药物组合物，使用所述组合物治疗各种紊乱的方法，以及所述化合物在制备抑制ABL1、ABL2和相关的嵌合蛋白的酶活性的药物中的用途。

Novel Heterocyclic Compounds as BCR-ABL Inhibitors of Tyrosine Kinase

Formula (I) compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are disclosed, with variables described herein. Also disclosed are methods for the preparation of compounds, pharmaceutical compositions containing them as active ingredients, methods for treating various disorders using the compositions, and applications of the compounds in the preparation of drugs that inhibit the enzymatic activities of ABL1, ABL2 and related chimeric proteins.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型杂环化合物作为酪氨酸激酶BCR-ABL抑制剂
本专利技术涉及新型杂环化合物，其抑制酪氨酸激酶埃布尔森(Abelson)蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1的酶活性。本专利技术还提供了一种用于制备本专利技术的化合物的方法，包含本专利技术的化合物作为活性成分的药物组合物，使用所述组合物治疗各种紊乱的方法和所述化合物在制造抑制ABL1、ABL2和相关的嵌合蛋白质的酶活性的药物中的用途。
技术介绍
蛋白激酶是通过磷酸化将磷酸基团化学添加到其它蛋白质的特定残基来修饰其它蛋白质的酶。迄今为止，在人类基因组中大约500个蛋白激酶基因被发现，它们构成所有人类基因的约2％。基于其作用底物，可将蛋白激酶分为三类，是：1)丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，其在丝氨酸和/或苏氨酸残基上进行磷酸化；2)酪氨酸特异性蛋白激酶，其在酪氨酸残基上进行磷酸化；以及3)蛋白激酶，其在酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基上均进行磷酸化。蛋白激酶起到的主要作用是介导对多种细胞外刺激反应的从细胞表面到细胞核的信号转导。通过这种方式，蛋白激酶在调节正常细胞现象，包括细胞分裂、增殖、分化、凋亡、细胞迁移、有丝分裂等中起到关键作用；然而，蛋白激酶的调节机制直接或间接地由一些影响上游或下游信号传输的因素，如激酶的突变、过度表达或异常活化，和生长因子或细胞因子的生产过剩或生产不足中断。如果这些情况发生，病状可以发展；因此蛋白激酶与多种疾病紧密相关。这种激酶相关疾病的实例(仅举几个例子，但这种激酶相关疾病不限于这几个)为：自身免疫性紊乱如特应性皮炎、哮喘，类风湿性关节炎、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、银屑病、克鲁宗综合征(Crouzonsyndrome)、软骨发育不全和致死性骨发育不全；癌症如前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑癌和喉癌、白血病和淋巴瘤；糖尿病；再狭窄(restenosis)；动脉粥样硬化；肾和肝纤维化；骨髓增生紊乱和淋巴增生紊乱；以及眼病。因此，预期那些由激酶上调或突变导致的疾病可能通过选择性抑制激酶的机制来介导。这导致了很努力地发现在医学和化学领域中的各种蛋白激酶抑制剂。癌症是由组织异常生长引起的疾病。某些癌症有侵入局部组织并转移至远处器官的潜力。此疾病可在多种不同的器官、组织和细胞类型中发展。因此，术语“癌症”是指超过一千种不同疾病的集合。埃布尔森鼠白血病病毒致癌基因同源物1也称为ABL1，是一种蛋白质，在人类中，该蛋白质由位于9号染色体上的ABL1基因(以前的符号ABL)编码[Szczylik等，Science，1991，253，P562-5]。ABL1原致癌基因编码细胞质和细胞核蛋白酪氨酸激酶，所述激酶已经被细胞分化、细胞分裂、细胞粘附和应激反应的过程牵涉。ABL1蛋白质的活性由其SH3域负调节，并且SH3域的删除将ABL1变成致癌基因。第t(9；22)易位导致BCR和ABL1基因的头尾融合，造成存在于慢性骨髓性白血病的所有病例中的融合基因。泛表达ABL1酪氨酸激酶的DNA结合活性通过CDC2介导的磷酸化调节，表明ABL1的细胞周期功能。在ABL1基因中的突变是在慢性骨髓性白血病(CML)中的特性异常并很少在一些其它白血病形式中。在CML中，基因是通过在22号染色体上的BCR(断点集区)基因内被易位而被激活。此新的融合基因，BCR-ABL，编码未调节的、细胞质靶向的酪氨酸激酶，该激酶激活细胞周期调节系统的介导物，允许细胞在不被细胞因子调节下增殖。这反过来，使细胞癌变。因此，BCR-ABL蛋白质不可避免地成为CML治疗的药物靶标。BCR-ABL蛋白质可以由多种小分子抑制。目前，存在通过ATP竞争机制抑制BCR-ABL1的酪氨酸激酶活性的药物，如(伊马替尼)、(尼罗替尼)和(达沙替尼)，在治疗CML中有效。尽管这样，和任何激酶抑制剂一样，耐药性发生于一些患者并由于耐药克隆的出现导致疾病复发，耐药克隆中SH1域中的突变折衷了抑制剂结合。除了CML之外，BCR-ABL1融合蛋白在一定比例的急性淋巴细胞白血病中也是致病的，并且靶向ABL激酶活性的药物也可用于该适应症。因此，能够通过不同结合模式抑制BCR-ABL蛋白活性的化合物可能具有克服抗性的潜力并扩大治疗AML患者的选择。据报道，靶向肉豆蔻酰基结合位点的药剂(称为变构抑制剂)具有用于治疗BCR-ABL1紊乱的潜力[Zhang等，Nature，2010，463，P501-6]。潜在地，结合于肉豆蔻酰基结合位点的变构抑制剂可能对于防止来自ATP抑制剂的耐药性的出现有用。更重要的是，可以开发使用这两种类型的抑制剂的结合治疗用于BCR-ABL1相关紊乱的治疗。这可能实现更有效的治疗AML患者和减少疾病的复发率。由于ABL1在各种生物活性中的广泛参与，ABL1激酶活性的抑制剂具有用作治疗转移性浸润性癌和病毒性感染如痘病毒和埃博拉病毒疗法的潜力。本专利技术的化合物还具有治疗或预防与野生型ABL1的异常激活的激酶活性相关的疾病或紊乱的潜力，所述疾病或紊乱包括非恶性疾病或紊乱，如CNS疾病，特别是神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病)、运动神经元疾病(肌萎缩性脊髓侧索硬化症)、肌肉营养不良、自身免疫和炎性疾病(糖尿病和肺纤维化)、病毒感染、朊病毒病。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、L、Q和Z各如本文所定义和描述。第二方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物；或其药学上可接受的盐，与一种或多种合适的赋形剂混合。第三方面，本专利技术提供了治疗动物中，特别是人类中疾病的方法，其中酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，特别是BCR-ABL1的酶活性的调节可以预防、抑制或改善所述疾病的病理和/或症状，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物，或其药学上可接受的盐。第四方面，本专利技术提供了式I的化合物用于治疗动物中，尤其是人类中疾病的药物的用途，其中酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1的酶活性促成该疾病的病理和/或症状。第五方面，本专利技术提供了制备式I的化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物，和其药学上可接受的盐的方法。根据本专利技术的新型杂环化合物可以选择性和有效地调节野生和/或突变的酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1的酶活性。因此，根据本专利技术的抑制酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1的酶活性的杂环化合物可用于预防或治疗由野生型或一种或多种酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，特别是BCR-ABL1的突变体介导的疾病，如癌症或肿瘤，包括本文所述的那些。其中本专利技术的一些化合物具有更好的体内功效，一些化合物具有更好的生物利用度，一些化合物具有更低本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.29 US 62/391,4021.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：各-R1选自-SF5、-CF3、-CF2Cl、-CF2Br、-CF2CF3、-CF2CF2Cl、-CF(CF3)2、-CF2H、-CF2CF2H、-CH(CF3)2；各-L-选自键、-CF2-、-O-、-S(＝O)m-、-NRLN-；其中各-RLN选自-H、-CH3、-CF3、-CF2H；各-R2选自-H、-F、-Cl、-Br；各-Q＝选自-CH＝、-N＝；各-Z＝选自-CRZ＝、-N＝；其中各-RZ选自-H、-F、-Cl、-Br、-ORO、-NRN1RN2；各R3选自取代或未取代的5-10元杂芳基，取代或未取代的6-10元芳基；各-R4选自取代或未取代的5-10元杂芳基，取代或未取代的6-10元芳基；或各-R4选自以下列出的部分：其中以上列出的部分中的碳-氢键可以被1至3个碳-R基团取代，其中各-R选自-F、取代或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；各RO选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；各RN1和RN2独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；各RP选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基；其中所述取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或取代或未取代的C3-8环烷基的一个或两个碳可由-O-、-N(RN0)-、-S(＝O)m-、-P(RP)(＝O)-取代；各RN0选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基；m是0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物表示为式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、L和Z各如权利要求1中所定义。3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物表示为式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R3、R4、L和Z各如权利要求1中所定义。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物表示为式(IIIa)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R3、R4和L各如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：李连海，余春荣，黄海洪，
申请(专利权)人：爱仕达生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US