适用作RET抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉及充当RET(在转染期间重排)激酶酶活性的抑制剂的式I化合物：其中HET、键a、b、c和d、X1、X2、X3、X4、R2和R3各自如本文所定义。本发明专利技术也涉及用于制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物、以及它们治疗增生性病症诸如癌症以及其中牵涉RET激酶活性的其他疾病或疾患的用途。的其他疾病或疾患的用途。

【技术实现步骤摘要】
适用作RET抑制剂的化合物
[0001]本申请是申请号为2018800244337的中国专利技术专利申请(申请日：2018年4月13，专利技术名称：适用作RET抑制剂的化合物)的分案申请。
[0002]引言
[0003]本专利技术涉及充当RET(在转染期间重排(rearranged during transfection))激酶酶活性的抑制剂的某些化合物。本专利技术也涉及用于制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物、以及它们治疗增生性病症诸如癌症以及其中牵涉RET激酶活性的其他疾病或疾患的用途。
[0004]专利技术背景
[0005]癌症由不受控制和不受调控的细胞增殖引起。究竟是什么导致细胞变为恶性以及以不受控制和不受调控方式进行增殖已成为近几十年来热门研究的焦点。这个研究已导致鉴定与已知与恶性肿瘤相关的关键代谢路径相关的许多分子靶标。
[0006]RET(在转染期间重排(REarranged during Transfection))是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，其形成含有二聚化RET受体、两个共受体和所结合配体的大分子受体复合物的一部分。神经胶质源性神经营养因子(GDNF)家族的配体与四种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定GDNF家族α受体(GFRα)中的一者联合来结合RET。配体与相应GFRα共受体的结合会触发RET二聚化，随后触发细胞内信号传导级联的转磷酸化。这些下游信号传导网络在调控细胞存活、分化、增殖、迁移和趋化性方面起关键作用。
[0007]已在家族性和散发性形式的甲状腺髓样癌瘤(MTC)中鉴定RET中的活化性突变(Santoro和Carlomagno 2006；Schulmberger等2008；Wells和Santoro 2009)，并且这些活化性突变与侵袭性疾病进展相关联(Elisei等2008)。使用新近已由FDA和EMEA核准的小分子VEGFR2/EGFR抑制剂凡德他尼(vandetanib)(Wells等2011)，已在MTC患者中观察到临床益处。RET抑制作用是这个药剂的次要药理学作用，所述药剂也靶向VEGFR2(血管内皮生长因子受体，也称为KDR
‑
激酶插入结构域受体)和EGFR(表皮生长因子受体)。在MTC的情况下的临床益处被认为归因于RET抑制作用，但不幸的是，由于对EGFR和/或VEGFR的抑制而伴有重大副作用(皮疹、高血压、腹泻)。此外，凡德他尼也展现对抗hERG的脱靶活性。总之，所有这些非所要药理学活性都可损害它在晚期MTC的情况下的使用，并且也可损害它向早期临床环境(例如辅助临床环境)的外推。
[0008]此外，若干新近出版物(Ju等，2012；Lipson等，2012；Kohno等，2012；Wang等，2012；Chao等，2012)描述存在于约1％的NSCLC(非小细胞肺癌)患者样品中的各种RET融合易位(例如KIF5B
‑
RET和CCDC6
‑
RET)，其可提供特定RET抑制剂在其中将提供临床益处的重要替代性疾病区段。
[0009]因此，存在对开发更具选择性的RET抑制剂，特别是显示对KDR的抑制作用较小的抑制剂的需要。预期这些更具选择性的抑制剂将产生与RET抑制作用相关的所需治疗益处，而无与显著KDR抑制作用相关的副作用。所述抑制剂将提供更好治疗癌症诸如MTC和NSCLC的潜力，并且将拓宽RET抑制剂在早期疾病环境中进行临床使用的范围。
[0010]因此，本专利技术的一目标在于提供RET激酶酶活性的其他抑制剂。
[0011]本专利技术的另一目标在于提供RET激酶酶活性的相对于对KDR的抑制，显示对RET激酶的抑制选择性更大的抑制剂。

技术实现思路

[0012]根据本专利技术的第一方面，提供一种如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0013]根据本专利技术的另一方面，提供一种包含如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物与药学上可接受的稀释剂或载体掺混的药物组合物。
[0014]根据本专利技术的另一方面，提供一种在体外或在体内抑制RET激酶酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物接触。
[0015]根据本专利技术的另一方面，提供一种在体外或在体内超过抑制KDR酶活性来选择性抑制RET激酶酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物接触。
[0016]根据本专利技术的另一方面，提供一种在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如本文定义的药物组合物接触。
[0017]根据本专利技术的另一方面，提供一种治疗需要所述治疗的患者的其中牵涉RET激酶活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如本文定义的药物组合物。
[0018]根据本专利技术的另一方面，提供一种治疗需要所述治疗的患者的增生性病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如本文定义的药物组合物。
[0019]根据本专利技术的另一方面，提供一种治疗需要所述治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如本文定义的药物组合物。
[0020]根据本专利技术的另一方面，提供一种供在疗法中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或药物组合物。
[0021]根据本专利技术的另一方面，提供一种用于治疗增生性疾患的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如本文定义的药物组合物。
[0022]根据本专利技术的另一方面，提供一种用于治疗癌症的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或药物组合物。在一特定实施方案中，癌症是人癌症。
[0023]根据本专利技术的另一方面，提供一种用于抑制RET激酶酶活性的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0024]根据本专利技术的另一方面，提供一种用于相对于对KDR酶活性的抑制，选择性抑制RET激酶酶活性的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0025]根据本专利技术的另一方面，提供一种用于治疗其中牵涉RET激酶活性的疾病或病症的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0026]根据本专利技术的另一方面，提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合
物或溶剂合物制造用于治疗增生性疾患的药剂的用途。
[0027]适合地，增生性病症是癌症，适合地是人癌症(例如甲状腺髓样癌(MTC))。
[0028]根据本专利技术的另一方面，提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物制造用于治疗癌症的药剂的用途。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有以下显示的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：其中：HET选自以下中的一者：其中表示连接点；R1选自氢、(1
‑
4C)卤代烷基、(1
‑
4C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
‑
L
‑
Y
‑
Q其中：L是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1
‑
2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1
‑
5C)亚烷基；Y是不存在的，或是O、S、SO、S02、N(R
a
)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R
a
)、N(R
a
)C(O)、N(R
a
)C(O)N(R
b
)、N(R
a
)C(O)O、OC(O)N(R
a
)、S(O)2N(R
a
)或N(R
a
)SO2，其中R
a
和R
b
各自独立地选自氢或(1
‑
4C)烷基；并且Q是氢、(1
‑
6C)烷基、(2
‑
6C)烯基、(2
‑
6C)炔基、芳基、(3
‑
10C)环烷基、(3
‑
10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Q任选进一步被一个或多个独立地选自以下的取代基团取代：(1
‑
4C)烷基、卤基、(1
‑
4C)卤代烷基、(1
‑
4C)卤代烷氧基、氨基、(1
‑
4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NR
c
R
d
、OR
c
、C(O)R
c
、C(O)OR
c
、OC(O)R
c
、C(O)N(R
d
)R
c
、N(R
d
)C(O)R
c
、S(O)
y
R
c
(其中y是0、1或2)、SO2N(R
d
)R
c
、N(R
d
)SO2R
c
、Si(R
d
)(R
c
)R
e
或(CH2)
z
NR
d
R
c
(其中z是1、2或3)；其中R
c
、R
d
和R
e
各自独立地选自氢、(1
‑
6C)烷基或(3
‑
6C)环烷基；或R
c
和R
d
可加以连接以使得连同它们所连接的氮原子一起，它们形成任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4
‑
7元杂环：(1
‑
4C)烷基、卤基、(1
‑
4C)卤代烷基、(1
‑
4C)卤代烷氧基、(1
‑
4C)烷氧基、(1
‑
4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或Q任选被具有下式的基团取代：
‑
L1‑
L
Q1
‑
Z1其中：L1是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1
‑
2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1
‑
3C)亚烷基；L
Q1
是不存在的，或选自或是O、S、SO、SO2、N(R
f
)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R
f
)、N(R
f
)C(O)、N(R
g
)C(O)N(R
f
)、N(R
f
)C(O)O、OC(O)N(R
f
)、S(O)2N(R
f
)或N(R
f
)SO2，其中R
f
和R
g
各自独立地选自氢或(1
‑
2C)烷基；并且Z1是氢、(1
‑
6C)烷基、芳基、芳基(1
‑
2C)烷基、(3
‑
8C)环烷基、(3
‑
8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(1
‑
4C)烷基、卤基、(1
‑
4C)卤代烷基、(1
‑
4C)卤代烷氧基、(1
‑
4C)烷氧基、(1
‑
4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、芳基、杂芳基、杂环基、(3
‑
6C)环烷基、NR
h
R
i
、OR
h
、C(O)R
h
、C(O)OR
h
、OC(O)R
h
、C(O)N(R
i
)R
h
、N(R
i
)C(O)R
h
、S(O)
y
R
h
(其中y是0、1或2)、SO2N(R
i
)R
h
、N(R
i
)SO2R
h
或(CH2)
z
NR
i
R
h
(其中z是1、2或3)；其中R
h
和R
i
各自独立地选自氢、(1
‑
4C)烷基或(3
‑
6C)环烷基；R
1a
和R
1b
各自选自H、(1
‑
4C)烷基、卤基、(1
‑
4C)卤代烷基、(1
‑
4C)卤代烷氧基、(1
‑
4C)烷氧基、(1
‑
4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或巯基；W选自O、S或NR1，其中R1选自H或(1
‑
2C)烷基；键a、b、c和d独立地选自单键或双键；X1和X2在键a是双键时各自独立地选自N或CR
j
，或在键a是单键时各自独立地选自NR
k
或CR
j
R
k
；其中R
j
选自氢、卤基、(1
‑
4C)烷基、(1
‑
4C)烷氧基、氨基、(1
‑
4C)烷基氨基、(1
‑
4C)二烷基氨基、氰基、(2C)炔基、C(O)R
j1
、C(O)OR
j1
、OC(O)R
j1
、C(O)N(R
j2
)R
j1
、N(R
j2
)C(O)R
j1
、S(O)
y
R
j1
(其
任选被具有下式的基团取代：
‑
L4‑
L
Q4
‑
Z4其中：L4是不存在的，或是任选被一个或多个选自(1
‑
2C)烷基或氧代基的取代基取代的(1
‑
3C)亚烷基；L
Q4
是不存在的，或选自或是O、S、SO、SO2、N(R
v
)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R
v
)、N(R
v
)C(O)、N(R
w
)C(O)N(R
v
)、N(R
v
)C(O)O、OC(O)N(R
v...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：癌症研究科技有限公司，
类型：发明
国别省市：