利用Rho激酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的方法技术

公开了使用rho激酶抑制剂治疗AD患者的方法。根据本发明专利技术使用的优选rho激酶抑制剂是法舒地尔，其典型地以70至140mg的总日剂量口服施用。优选的给药方案涉及将日剂量分成全天三等份施用。优选方法持续超过一个月且典型地持续至少2或3个月。一些优选方法并非治疗轻度认知障碍，并且患者具有≤23的MMSE分数和/或≥4.5的CDR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用Rho激酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年4月23日提交的美国临时申请第63/014,272号的优先权，其公开内容整体并入本文中。

技术介绍

[0003]阿尔茨海默病(AD)是造成超过70％痴呆症病例的慢性神经退化性疾病，影响着全世界近5千万人。约95％病例是偶发的，70岁之后出现症状。老年化是出现AD的最显著风险因素。有一小群以早期发作为特征的病例，年龄约50岁或更年轻，被认为是有遗传背景的家族病例。
[0004]AD患者出现认知变化，即进行性情景记忆障碍，最终导致患者的自主性损失。认知症状可以包括智力下降、思考和理解困难、傍晚时分迷茫、妄想、迷向、健忘、胡编乱造、心智惑乱、注意力集中困难、不能建立新记忆、不能做简单数学，或不能辨认常见事物。行为症状可以包括攻击性、躁动、自我护理困难、易怒、无意义的自言自语、人格改变、坐立不安、缺乏约束，或游荡和迷路。AD患者也可能经历愤怒、神气呆滞、普遍不满、孤独、情绪波动、抑郁、幻觉、妄想狂、肌肉移动不协调、言语讷吃或食欲不振。
[0005]AD的两个特征性病理学发现是淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结(NFT)。淀粉样蛋白斑发生于细胞外，神经元外部，并且由衍生自淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)的聚集淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白质构成。Aβ和APP的正常功能作用未知，但APP可能涉及突触功能。NFT发现于神经元自身内并且由聚集的磷酸化τ蛋白构成。τ通常涉及神经元轴突微管的稳定化。
[0006]基于对涉及家族性疾病的基因的了解，人们认为Aβ起始神经退化过程是通过诱导τ病变、神经炎症，最终引起神经元损失，导致认知下降。
[0007]神经炎症在AD中的作用不明，可能在疾病早期阶段中有益，但因参与促炎性细胞因子产生和氧化应激的环路而演变成危险因素。
[0008]以这些过程中的任一种过程为目标进行干预的中心问题是相关性对因果关系的问题。为了使干预在治疗疾病中起作用，必须中断因果链。虽然Aβ、τ和神经炎症肯定与AD相关，但不清楚它们涉及因果关系，因此不清楚影响其中的任一种对治疗疾病有任何治疗益处。
[0009]根据Aβ起始AD蛋白质病变级联并且在因果关系链中是第一要点的假设，这是研究最多的临床目标。尽管压倒性的文献显示了在动物模型中有前景，然而尚无产品已显示可对AD有作用(赛泽尔瑞(Ceyz
é
riat)2020)。这些失败的产品尤其包括抗Aβ42+弗氏佐剂(Freud's adjuvant)、贝频珠单抗(Bapineuzumab)、索仑珠单抗(Solanezumab)、阿杜那单抗(Aducanumab)、福鲁斯塔(Verubecestat)、拉钠斯塔(Lanabecestat)、艾特斯塔(Atabecestat)、CNP520、爱能斯塔(Elenbecestat)、γ
‑
分泌酶抑制剂、苔藓虫素(Bryostatin)和PBT2。
[0010]由于证据表明τ位于Aβ的下游，从而无因果关系，因此τ是不太可能的目标，并且因此，试验的频率已降低。值得注意的是，在已开始的以τ为目标的15项试验中，其中四项已停
Pharm.)》7:27
‑
31(2016)的表1来计算人体等效剂量，这与美国FDA使用的换算相同。贝克(Becker)《阿尔茨海默病(Alzheimers Dis.)》15:303
‑
325(2008)讨论了剂量在成功开发AD药品中的重要性，并指出其是AD药品开发中的失败点。
[0016]基于当前可获得但有缺陷的动物模型，已测试了靶向AD的病理学标志的不同治疗策略，但这些治疗策略都不能对人类显示任何有益作用。目前，可用的药物限于乙酰胆碱酯酶抑制剂和N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，它们仅使一些认知症状显示出适度的改善。此外，已批准的药物仅在出现轻度认知障碍的患者中表现出益处，而在AD已确立的患者中未表现出益处。存在着未满足的重大需求，即提供对人类显示益处、而不仅仅是对动物显示益处的新颖疾病改善疗法。
[0017]最后，卡梅(Kamei)(1996a和1996b)报道了因血管性痴呆症而出现游荡的两位患者使用法舒地尔的情况。经MRI成像证实，一名患者被诊断为宾斯旺格(Binswanger)型脑梗塞。经MRI证实，另一位患者经诊断存在大脑出血和多发性腔隙性脑梗塞的后遗症。尽管对于患有皮层下血管性痴呆症的几位患者的游荡已有初步结果，但没有证据表明，即使被临床研究证实的这个观察结果可以外推到脑皮层区域中的潜在痴呆症(如AD)的治疗。

技术实现思路

[0018]本专利技术考虑了使用rho激酶抑制剂治疗AD患者。根据本专利技术使用的优选rho激酶抑制剂是法舒地尔，其典型地以70至140mg的总日剂量口服施用。优选的给药方案涉及将日剂量分成全天三等份施用。优选方法持续超过一个月且典型地持续至少2或3个月。
[0019]优选可根据本专利技术治疗的患者是诊断为痴呆症、而不仅仅是轻度认知障碍的那些患者。优选方法涉及治疗CDR分数至少为2和/或CDR
‑
SOB分数至少为4.5或甚至至少为6.5和/或MMSE分数≤23的患者，在一些优选实施例中，治疗MMSE分数≤20的患者。ADAS
‑
COG分数通常≥21且有时≥37。除AD或“可能”AD的临床诊断之外，根据本专利技术治疗的患者通常还具有AD的生物标志证据，包括CSF中所测量的和/或利用PET所测量的aβ异常和/或τ病变。其它生物标志异常包括过度的和/或不对称的皮层萎缩和局部灌注不足。本专利技术的优选方面不包括患有纯血管性痴呆症的患者，不包括满足NINDS
‑
AIREN准则且/或哈金斯基局部缺血分数(Hachinski ischemia score)＞7的那些患者。优选方法不考虑用尼莫地平(nimodipine)治疗患者。
[0020]在本专利技术的一个实施例中，法舒地尔治疗的AD患者表现出延迟的疾病进展。在一个实施例中，法舒地尔使轻度认知下降向中等认知下降的进展延迟。在另一个实施例中，法舒地尔使中度认知下降向重度认知下降的进展延迟。
[0021]在一个特定实施例中，法舒地尔疗法治疗患者使轻度AD向中度AD的进展延迟至少6个月，优选延迟至少一年，更优选延迟超过一年。
[0022]在另一特定实施例中，法舒地尔疗法治疗患者使中度AD向重度AD的进展延迟至少6个月，优选延迟至少一年，更优选延迟超过一年。在一个特定实施例中，利用临床痴呆症评级(CDR
‑
SOB)量表测量进展。
[0023]在一个特定实施例中，法舒地尔治疗的患者表现出延迟的记忆丧失。在一个特定实施例中，根据MMSE或ADAS
‑
Cog的改善来评估延迟的记忆丧失。
[0024]在另一个实施例中，根据阿尔茨海默病合作研究
‑
日常生活活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种改善语义记忆的方法，其包括用治疗有效量的rho激酶抑制剂治疗存在语义记忆缺陷的患者。2.一种改善阿尔茨海默病患者的认知的方法，其包括向患有阿尔茨海默病的患者口服施用药理学上有效量的rho激酶抑制剂。3.一种改善阿尔茨海默病患者的记忆的方法，其包括向患有阿尔茨海默病的患者口服施用药理学上有效量的rho激酶抑制剂。4.一种改善阿尔茨海默病患者的日常生活活动的方法，其包括向患有阿尔茨海默病的患者口服施用药理学上有效量的rho激酶抑制剂。5.一种改善阿尔茨海默病患者的认知的方法，其包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：乌尔塞制药公司，
类型：发明
国别省市：