治疗蛋白病相关的游荡的方法技术

本发明专利技术基于以下发现：rho激酶抑制剂可用于治疗蛋白病相关的游荡。许多退行性神经疾病被认为至少部分是由蛋白聚集体的形成引起的，这些蛋白聚集体会引起神经毒性和功能的进行性减退。本发明专利技术的方法涉及rho激酶抑制剂在治疗患有蛋白病相关的游荡的患者中的用途。所述患者可能患有亨廷顿病、创伤性脑损伤、自闭症谱系障碍、唐氏综合征或蛋白病相关的痴呆，如阿尔茨海默病或额颞痴呆。阿尔茨海默病或额颞痴呆。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2019)。独特的是，VaD的病理生理学与潜在蛋白病没有联系。
[0009]Kamei(1996)报道了在两位因VaD而游荡的患者中使用法舒地尔(fasudil)。经MRI成像证实，1例患者被诊断为宾斯万格型脑梗死。治疗之前，患者有超过3.5年的游荡症状史，主要包括寻路问题。患者在拜访客户后找不到回家的路。然后，在开始治疗之前约一年半的时间里，患者每周有规律地出走大约2至3次。在开始治疗的几周内，游荡症状消失并且在治疗期间一直不存在。当患者停止治疗时，在数周内又重新出现游荡症状。经过再次治疗，游荡再次得到解决。经MRI证实，另一例患者被诊断为脑出血和多发腔隙性脑梗死后遗症。出血后大约5个月，患者开始表现出寻路症状，从几次走丢开始，频率在几个月内增加到每周2至3次。游荡症状很快消失，在治疗期间一直不存在，每次治疗停止时都会回到原样。还应当注意，Kamei 1996提出了两种认知测量，即简易精神状态检查(MMSE)和长谷川痴呆评分(HDS)，它们非常相似并且通常产生非常相似的结果。事实上，HDS通常对痴呆患者的评分比MMSE更严重(Kim 2005)，但不仅Kamei 1996a中的MMSE评分始终比HDS更差，不同的评分导致对患者群体的理解有很大的不同。HDS提示患者只有轻度痴呆，而MMSE提示他们有中度至重度痴呆。
[0010]Kamei还于1996年发表了另一篇论文(Kamei 1996b)，其发现基本相同。在这些出版物之前，Kamei基于出版物中相同的两位患者和第三位患者在日本提交了专利申请(专利申请6
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293643)。
[0011]尽管在少数皮质下血管性痴呆患者中取得了初步结果，但没有证据表明，即使得到了临床研究的证实，这一观察结果也可外推到其它形式的痴呆，尤其是以蛋白病为基础病理的痴呆的游荡，毫无疑问就更不用说通常与蛋白病相关的游荡了。基于用心血管药物治疗因心血管病变所致游荡的改善并不能提供能够影响因完全不同的基础病理所致游荡的有用信息。
[0012]皮质下痴呆和皮质痴呆(即，大多数蛋白病相关的痴呆)的病因、病理和症状都有充分表征。皮质痴呆和皮质下痴呆倾向于产生不同种类的缺损。皮质下痴呆的特征性症状通常包括健忘、思维过程减慢、轻度智力损害、冷漠、缺乏活力、抑郁(有时伴有易怒)、回忆能力丧失和无法处理知识。另外地，皮质下痴呆患者具有情感障碍。重复性和强迫性行为等其它行为异常发生在一些患有皮质下痴呆的患者中。通常，皮质下痴呆的表现更为微妙且在时间上更为渐进，往往被描述为皮质下痴呆执行功能的缺陷。这包括在记忆任务等任务中的速度和“战略”处理(即，注意力、规划和监视)的缺损。
[0013]相比之下，皮质痴呆是由皮质多发梗塞引起的，而症状包括失语症(失语)、健忘症、失认症和失用症。
[0014]记忆在皮质下血管性痴呆和皮质血管性痴呆中均受到损害。但在皮质血管性痴呆中，回忆异常是由于未能正确编码信息或记忆巩固衰退所致。相比之下，皮质下障碍在自发性回忆中表现出缺损，但编码和存储在很大程度上得以保留，并且可以帮助回忆。此外，在皮层痴呆中，时间梯度明显的重度逆行性健忘症往往与由皮层关联区域的损伤引起的一般语义记忆缺损共存。虽然早期的记忆可能得以保存，但后期的记忆却不会。相比之下，皮质下障碍在自发性回忆中表现出缺损，但编码和存储在很大程度上得以保留，并且可以帮助回忆。皮质下痴呆以相对轻微的逆行性健忘症为特征，其同样影响所有的时间周期，因为这里存在对成功存储的信息的错误检索。正是回忆缺损导致了皮质下血管性痴呆的寻路问
题。
[0015]对皮质下痴呆和皮质痴呆进行鉴别诊断。白质高强度(即，皮质下)使用磁共振成像进行检测，并被认为是由脑部小血管疾病，特别是大体积病变引起的。该损伤可使用Fazekas量表进行量化：0(无病变)；1(点状病变)；2(早期融合性病变)；和3(融合性病变)。Fazekas评分为1视为正常，而评分2和3指示存在小血管疾病。评分为3在任何年龄均为异常。额叶和顶叶中融合性病变的存在指示大的白质病变(>25％)，并可在诊断(皮质下)血管性痴呆中使用。累及多个基底神经节和额叶白质的腔隙性梗塞以及双侧丘脑病变也可诊断为皮质下血管性痴呆。
[0016]当战略性大血管梗死累及以下区域时，可指示皮质性痴呆：双侧大脑前动脉、旁正中丘脑、内侧下颞叶、顶颞和颞枕相关区域和角回、优势半球的额上和顶分水岭区域。
[0017]针对痴呆的干预的中心问题是关联对因果关系。为了使干预措施在治疗疾病方面发挥作用，必须中断因果链。AD，即最常见的痴呆形式，提供了非常有启发性的病例。AD的两个特征性病理学发现是细胞外淀粉样蛋白斑块和神经元间神经原纤维缠结(NFT)。
[0018]虽然Aβ、tau和神经炎症肯定与AD相关，但不清楚它们是否涉及因果关系，因此不清楚影响其中的任何一者是否将在治疗疾病中有任何疗效。基于对家族性疾病的理解，认为Aβ通过诱导Tau病理、神经炎症和最终导致认知减退的神经元丢失而启动神经变性的过程。换言之，Aβ位于因果链的起点。阻止Aβ病理应该可以阻止疾病，到目前为止，大多数治疗方法都靶向Aβ。
[0019]尽管有大量文献显示了在动物模型中靶向Aβ的前景，然而，还没有任何产品被证明对AD发挥作用(Ceyz
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riat等人，《当今的老年痴呆研究》17：1
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13(2020)。这些失败的产品尤其包括抗Aβ42+弗氏佐剂(Freud's adjuvant)、巴匹组单抗(Bapineuzumab)、苏兰组单抗(Solanezumab)、阿杜卡奴单抗(Aducanumab)、维罗司他(Verubecestat)、拉贝司他(Lanabecestat)、阿塔贝司(Atabecestat)、CNP520、依仑倍司他(Elenbecestat)、γ
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分泌酶抑制剂、苔藓抑素(Bryostatin)和PBT2。
[0020]Tau是不太可能的靶点，因为有证据表明它在Aβ的下游，因此没有致病性，因此试验次数已减少。值得注意的是，在已经开始的15项靶向tau的试验中，其中四项已停止。
[0021]神经炎症，即第三个推定的介入靶标，在AD中的作用尚不清楚，可能对早期疾病有益，但可能通过参与促炎细胞因子产生和氧化应激的循环而产生不利影响。虽然流行病学研究已经表明，用非甾体抗炎药(NSAID)治疗降低了发生AD的风险并且它们可以降低转基因模型中的淀粉样蛋白负荷，但迄今为止，测试抗炎药的前瞻性研究已表明对AD的认知没有有益作用。针对神经炎症的研究正在进行中，但早期结果并不乐观。奈夫拉莫德(Neflamapimod)，即一种p38丝裂原活化蛋白激酶的选择性抑制剂，在动物模型中显示出功效，但其对人体中的Aβ沉积没有作用，并且尽管减少了脑脊液中的tau，但未能在2期中改善情景记忆的主要终点。
[0022]鉴于在动物模型中似乎有希望的化合物的临床失败的数量，在解释动物数据时应该持严重的怀疑态度。甚至除了啮齿动物和人类之间脑复杂性差异的明本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有蛋白病相关的游荡的患者的方法，包含向所述患者施用治疗有效量的rho激酶抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者有亨廷顿病或帕金森病。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者因痴呆而游荡。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述患者因阿尔茨海默病或额颞痴呆而游荡。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述患者没有血管性痴呆。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有持续性游荡。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者至少20％的清醒时间在移动。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者不表现出寻路问题。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗导致对所述简易精神状态检查的大于3分的改善。10.根据权利要求5所述的方法，其中所述治疗导致所述患者处于运动的时间减少至少50％。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述rho激酶抑制剂是异喹啉酮(isoquinolone)衍生物。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述异喹啉酮衍生物是...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：乌尔塞制药公司，
类型：发明
国别省市：