治疗与皮质性痴呆相关的游荡的方法技术

本发明专利技术基于以下发现：rho激酶抑制剂可用于治疗某些与痴呆相关的游荡。本发明专利技术方法涉及rho激酶抑制剂在治疗患有皮质性痴呆相关游荡患者中的用途。本发明专利技术的优选方面考虑治疗因皮质性血管痴呆的游荡和因痴呆的游荡，其中所述患者是持续性游荡者和/或其中所述患者不显示寻路缺陷。寻路缺陷。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗与皮质性痴呆相关的游荡的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年1月9日提交的美国临时专利申请第62/958，985号、2020年2月7日提交的美国临时专利申请第62/971,697号和2020年4月2日提交的美国临时专利申请第63/004,305号的优先权。这些申请中的每一个都以全文引用的方式并入。

技术介绍

[0003]游荡是“具有频繁、反复、时间无序和/或空间无序性质的运动行为，其表现为绕圈(lapping)、随机和/或折返(pacing)模式，其中的一些与出走、出走尝试或迷路相关，除非有人陪伴”。游荡行为与许多病症退行性神经系统病症相关，例如亨廷顿病(HD)、自闭症谱系障碍、唐氏综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和痴呆。
[0004]游荡最常见的潜在原因是痴呆。痴呆可以由例如帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(DLB)和额颞叶痴呆(FTD)、正常压力性脑积水(NPH)和头部损伤等导致。虽然游荡发生在所有形式的痴呆中，无论其病因如何，但其发生频率不同并根据痴呆的类型表现出不同的定量和定性特征(Cipriani 2014)。
[0005]没有标准化的评估工具来诊断或评估游荡。经常使用神经心理学调查表(NPI)和科恩
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曼斯菲尔德(Cohen
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Mansfield)激越问卷(用于评估痴呆的行为和心理症状的两种广泛工具)来捕获游荡(Yayama 2013)。作为实例，NPI具有关于游荡的单个项：“无端围绕设施折返或转圈。”因此，说明其有限的效用，NPI将仅检测FTD特征的反复游荡，但在AD中不常见并且在VaD中罕见(Bathgate 2001；Nakaoko 2010)。另一方面，Algase游荡量表(Algase 2001a)是唯一的游荡评估工具，它不限于特定类型/维度的游荡(Yayama 2013)。
[0006]可以根据各种维度来描述游荡，包括频率(持续性)、模式(绕圈、随机或折返)、越界(出走)和导航或寻路中的缺陷(空间定向障碍)(Algase 2001a)。因此，游荡是用于描述许多不同动作的通用术语，并且已经充分证明游荡在数量和质量上随痴呆的不同形式和程度而变化(Cipriani 2014)。
[0007]游荡通常是痴呆患者失去他/她的独立性并被安置在长期护理机构中的原因，这不仅影响自尊并导致社会孤立，而且代表了巨大的社会成本(Logsdon 1998)。游荡的特征在于过度、无目的的行走，其经常导致麻烦，并且更重要地，会导致安全问题(Lai 2003；Aud 2004)。尤其是当患者能够逃离他/她的受控环境时，游荡增加了因跌倒和其它事件甚至死亡而影响生活质量的损伤的风险(Algase 2001a；Wick 2006)。据报道，游荡患者被使用抗精神病药或镇静剂进行“化学”限制，以防止逃跑和控制例如游荡等问题症状(《人权观察(Human Rights Watch)》2018)。显然，任何游荡治疗的目标都是避免化学限制。目前没有可用于任何病因的游荡的治疗方法，因此非常需要治疗游荡的方法。
[0008]在痴呆中，VaD与其它形式的痴呆的区别在于在一般不存在其它病理的情况下存在一种或多种血管原因。具体地，与所有其它类型的痴呆不同，VaD不是神经变性疾病(Salardini 2019)。独特地，VaD的病理生理学与潜在蛋白质病没有联系。
[0009]Kamei(1996a)报道了在两名因VaD游荡的患者中使用法舒地尔(fasudil)。在参加
慢性中风研究后，研究者对患者进行了游荡治疗，在该慢性中风研究中患者接受了法舒地尔治疗。一名患者被诊断为宾斯旺格(Binswanger)型脑梗塞，经MRI成像证实。治疗前，患者有超过3.5年的游荡症状史，主要包括寻路问题。患者找不到回家的路。然后，在开始治疗前大约一年半的时间里，患者每周有规律地出走约2至3次。在开始治疗的几周内，游荡症状消失并且在治疗期间保持保持消失。当患者停止治疗后，几周内游荡症状再次出现。再次治疗后，游荡再次得到解决。另一名患者被诊断为脑出血后遗症和多发性腔隙性梗塞，经MRI证实，并诊断为“腔隙性痴呆”(宾斯旺格病的同义词；Rom
á
n 1985)出血后大约5个月，患者开始表现出寻路症状，开始时有几次迷路，几个月内频率增加到每周2至3次。寻路症状很快消失并在治疗期间保持消失，每次治疗停止后又会复发。
[0010]血管性痴呆主要有两种亚型：i)大皮质梗塞或多发梗塞性痴呆(MID)和ii)小血管疾病相关痴呆或皮质下血管性痴呆。作者Kamei治疗的两名患者均患有皮质下血管性痴呆，这是由大脑皮质下富含白质区域的脉管系统的破坏引起的。《国际疾病分类(International Classification of Diseases)》(第10版)(ICD
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10)血管标准明确将皮质下血管性痴呆确定为子组[Wetterling等人，《痴呆(Dementia.)》1994；5(3
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4)：185
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188]。因此，皮质下血管性痴呆包括老年实体“腔隙状态”和“宾斯旺格病”，并且涉及小血管疾病和灌注不足，导致局灶性和弥漫性缺血性白质病变和不完全缺血性损伤。(Erkinjuntti，1997)。另一方面，大多数痴呆患者患有第一型痴呆，影响大脑的皮质区域，并存在由非常不同的病理生理过程导致的不同缺陷。
[0011]此外，Kamei 1996a患者均为偶发性游荡者，每周游荡2至3天，他们主要显示寻路缺陷，并且没有其它有问题的行为。Kamei在1996年还发表了另一篇论文(Kamei 1996b)，结果基本相同。在这些出版物之前，Kamei基于出版物中相同的两名患者和第三名患者在日本提交了专利申请(专利申请6
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293643)。还应当注意，Kamei 1996a提出了两种认知测量，即简易精神状态检查表(MMSE)和老年痴呆检查量表(HDS)，它们非常类似并且通常产生非常类似的结果。事实上，HDS通常对痴呆患者的评分比MMSE更严重(Kim 2005)，但不仅Kamei 1996a中的MMSE评分始终比HDS更差，而且不同的评分导致对患者群体的理解明显不同。HDS表明患者仅轻度痴呆，而MMSE表明他们是中度至重度痴呆。
[0012]没有证据表明Kamei在皮质下血管性痴呆中的工作可以外推到皮质形式的痴呆或非血管形式的皮质下痴呆，也没有证据表明它可以外推到持续性游荡者或没有寻路缺陷的游荡者。皮质下和皮质血管性痴呆的病因、病理和症状已得到充分表征。大血管皮质中风和皮质下小血管疾病倾向于产生不同种类的缺陷。皮质下痴呆的特征症状通常包括健忘、思维过程减慢、轻度智力损害、冷漠、惰性、抑郁(有时伴有易怒)、回忆能力丧失和无法操纵知识。另外地，皮质下痴呆患者具有情绪障碍。其它行为异常例如反复和强迫行为发生在一些患有皮质下痴呆的患者中。通常本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗因皮质性痴呆而游荡的患者的方法，其包含用治疗有效量的法舒地尔(fasudil)治疗所述患者。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述痴呆是多发梗塞性痴呆。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述痴呆由局部缺血导致的。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述痴呆不是由出血导致的。5.一种治疗因皮质性血管性痴呆而游荡的患者的方法，其包含用治疗有效量的法舒地尔治疗所述患者。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述痴呆是多发梗塞性痴呆。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述痴呆由局部缺血导致的。8.根据权利要求5所述的方法，其中所述痴呆不是由出血导致的。9.一种治疗因不是宾斯旺格病(Binswanger
′
s disease)或腔隙性痴呆的血管性痴呆而游荡的患者的方法，其包含用治疗有效量的法舒地尔治疗所述患者。10.一种治疗因血管性痴呆而游荡的患者的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：悟而喜制药公司，
类型：发明
国别省市：