使用Rho激酶抑制剂治疗血管性痴呆的方法技术

本发明专利技术公开了使用rho激酶抑制剂治疗患有VaD的患者的方法。根据本发明专利技术使用的优选rho激酶抑制剂为法舒地尔，其典型地以70mg至180mg的总每日剂量口服施用。优选的给药方案涉及将每日剂量分成全天三等份施用。优选方法持续超过一个月且典型地持续至少2或3个月，或甚至持续6个月或更久。一些优选方法并非治疗轻度认知受损，并且患者具有≤23的MMSE评分。并且患者具有≤23的MMSE评分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用Rho激酶抑制剂治疗血管性痴呆的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年6月15日提交的美国临时申请第63/039,141号，以及于2020年6月30日提交的美国临时申请第63/046,173号的优先权，其公开内容整体并入在本申请中。

技术介绍

[0003]在痴呆中，血管性痴呆(VaD)与其它形式的痴呆的区别在于存在一种或多种血管原因而通常不存在其它病理。具体地，与所有其它类型的痴呆不同，VaD不是神经变性疾病(Salardini 2019)。独特地，VaD的病理生理学与潜在蛋白质病没有联系。
[0004]血管性痴呆主要有两种亚型：i)大面积皮质梗死或多发性梗死痴呆(MID)和ii)小血管疾病相关痴呆或皮质下血管性痴呆。用Rho激酶(ROCK)抑制剂法舒地尔(fasudil)治疗的两名患者(Kamei 1996)均患有皮质下血管性痴呆，这是由大脑中皮质下富含白质的区域中的脉管系统破坏引起的，并且一名患者有出血。《国际疾病分类(International Classification ofDiseases)》(第10版)(ICD
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10)的血管性痴呆标准明确将皮质下血管性痴呆确定为子组(Wetterling等人，1994)。皮质下血管性痴呆并入旧实体“腔隙状态”和“宾斯旺格病(Binswanger disease)”，并且涉及导致局灶性和弥漫性缺血性白质病变和不完全缺血性损伤的小血管疾病和灌注不足(Erkinjuntti，1997)。另一方面，大多数血管性痴呆患者患有第一型[大面积皮质梗死或多发性梗死痴呆(MID)]，影响大脑的皮质区域，并存在由非常不同的病理生理过程导致的不同缺陷。
[0005]皮质下和皮质血管性痴呆的病因、病理和症状已得到充分表征。大血管皮质中风和皮质下小血管疾病倾向于产生不同种类的缺陷。皮质下痴呆的特征性症状典型地包括健忘、思维过程减慢、轻度智力受损、冷漠、缺乏活力、抑郁(有时伴有易怒)、回忆能力丧失和无法处理知识。另外地，皮质下痴呆患者具有情感障碍。重复性和强迫性行为等其它行为异常发生在一些患有皮质下痴呆的患者中。通常地，皮质下痴呆表现更加微妙并且在时间上渐进，通常被描述为皮质下痴呆中执行功能的缺陷。这包括在记忆任务等任务中的速度和“战略”处理(即，注意力、规划和监测)的缺陷。相反，皮质血管性痴呆与失语症、失用症和遗忘症相关。
[0006]记忆在皮质下血管性痴呆和皮质血管性痴呆中均受到损害。但在皮质血管性痴呆中，回忆异常是由于未能正确编码信息或记忆巩固衰退所致。行为变化可包括冷漠、缺乏自发性和持续性动作。相比之下，在皮质下障碍中表现出自发性回忆缺陷，但编码和存储在很大程度上得以保留，并且可以帮助回忆。皮质下痴呆以相对轻微的逆行性遗忘症为特征，其同样影响所有的时间周期，因为这里存在对成功存储的信息的错误检索。正是回忆缺陷导致皮质下血管性痴呆的寻路问题。
[0007]对皮质下痴呆和皮质痴呆进行鉴别诊断。白质高信号强度(即皮质下)被认为是由大脑小血管疾病导致的，特别是在体积较大的情况下。该损伤可使用Fazekas量表进行量化：0(无病变)；1(点状病变)；2(早期融合性病变)；和3(融合性病变)。Fazekas评分为1视为
正常，而评分2和3指示存在小血管疾病。评分为3在任何年龄均为异常。额叶和顶叶中融合性病变的存在指示大的白质病变(＞25％)，并可在诊断(皮质下)血管性痴呆中使用。累及多个基底神经节和额叶白质的腔隙性梗死以及双侧丘脑病变也可诊断为皮质下血管性痴呆。
[0008]当战略性大面积血管梗死累及以下区域时，可指示皮质性痴呆：双侧大脑前动脉、旁正中丘脑、内侧下颞叶、顶颞和颞枕联合区域和角回、优势半球的额上和顶分水岭区域。
[0009]针对痴呆的干预的中心问题是关联对因果关系。为了使干预措施在治疗疾病方面发挥作用，必须中断因果链。AD，即最常见的痴呆形式，提供了非常有启发性的病例。AD的两个特征性病理学发现是细胞外淀粉样蛋白斑块和神经元间神经原纤维缠结(NFT)。
[0010]虽然Aβ、tau和神经炎症肯定与AD相关，但不清楚它们是否涉及因果关系，因此不清楚影响其中的任何一者是否将在治疗疾病中有任何治疗益处。基于对家族性疾病的理解，认为Aβ通过诱导Tau病理、神经炎症和最终导致认知减退的神经元丢失而启动神经变性的过程。换言之，Aβ位于因果链的起点。阻止Aβ病理应该可以阻止疾病，到目前为止，大多数治疗方法都靶向Aβ。
[0011]尽管有大量文献显示了在动物模型中靶向Aβ的前景，然而，还没有任何产品被证明对AD发挥作用(Ceyz
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riat等人，2020)。这些失败的产品尤其包括抗Aβ42+弗氏佐剂(Freud
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s adjuvant)、巴匹组单抗(Bapineuzumab)、苏兰组单抗(Solanezumab)、阿杜卡奴单抗(Aducanumab)、维罗司他(Verubecestat)、拉贝司他(Lanabecestat)、阿塔贝司(Atabecestat)、CNP520、依仑倍司他(Elenbecestat)、γ
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分泌酶抑制剂、苔藓抑素(Bryostatin)和PBT2。
[0012]Tau是不太可能的靶点，因为有证据表明它在Aβ的下游，因此没有致病性，因此试验频次已减少。值得注意的是，在已经发起的15项靶向tau的试验中，其中四项已因无价值而停止。
[0013]神经炎症(第三个假定的干预靶点)在AD中的作用尚不清楚，可能对早期疾病有益，但可能通过参与促炎细胞因子产生和氧化应激的循环而产生不利影响。虽然流行病学研究已经表明，用非甾体抗炎药(NSAID)治疗降低了发生AD的风险并且它们可以降低转基因模型中的淀粉样蛋白负荷，但迄今为止，测试抗炎药的前瞻性研究已表明对AD的认知没有有益作用。针对神经炎症的研究正在进行中，但早期结果并不乐观。Neflamapimod(一种p38丝裂原活化蛋白激酶的选择性抑制剂)在动物模型中显示出功效，但其对人体中的Aβ沉积没有作用，并且尽管减少了脑脊液中的tau，但其在2期中改善情景记忆的主要终点以失败而告终。
[0014]鉴于在动物模型中似乎有希望的化合物的临床失败的数量，在解释动物数据时应该持严重的怀疑态度。甚至除了啮齿动物和人类之间脑复杂性差异的明显问题之外，现有模型中的许多模型仅与人类病况有一点点相似。许多事情可以引起动物的神经变性，并且许多推定的药物可以阻止该神经变性，但基础病理生理学和因果链是未知的，并且必须采取疾病改善干预。因此，至关重要的是，在最佳情况下具有已知的缺陷的动物模型在病理学和临床表现方面尽可能与人类疾病非常相似。
[0015]有许多出版物关注rho激酶抑制剂在各种AD/痴呆模型中的用途。大多数模型在基本特性方面均存在不足，并且都无意图成为血管性痴呆的模型。一些模型涉及用链脲佐菌
素等试剂直接诱导神经毒性，或甚至将β
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淀粉样蛋白直接注射到大脑中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗血管性痴呆的方法，其包括向患有血管性痴呆的患者施用治疗有效量的rho激酶抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述rho激酶抑制剂为法舒地尔并且所述治疗有效量为每日口服施用至少70mg。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法持续最少六个月。4.根据权利要求1所述的方法，其中给药上限通过监测肾功能来确定。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量为每天口服施用不超过120mg。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者没有出血性病变的证据。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者没有假性延髓情绪的证据。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者没有高血压。9.一种改善患有血管性痴呆的患者的认知的方法，其包括向患有血管性痴呆的患者口服施用药理学上有效量的rho激酶抑制剂。10.一种改善患有血管性痴呆的患者的执行功能的方法，其包括向患有血管性痴呆的患者口服施用药理学上有效量的rho激酶抑制剂。11.一种改善患有血管性痴呆的患者的日常生活活动的方法，其包括向患有血管性痴呆的患者口服施用药理学上有效量的rho激酶抑制剂。12.一种改善...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：乌尔塞制药公司，
类型：发明
国别省市：