AFM-30a在制备治疗和/或预防失血性休克药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及药物领域，具体涉及一种AFM

【技术实现步骤摘要】
AFM
‑
30a在制备治疗和/或预防失血性休克药物中的应用


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种AFM
‑
30a在制备治疗和/或预防失血性休克药物中的应用。

技术介绍

[0002]失血性休克是一种低血容量性休克，由于创伤等多种原因导致机体快速大量出血无法维持组织灌注，引起重要器官损伤并危及生命的急危重症。失血性休克是一个重大的全球性问题，全球约190万人死亡，其中150万人为创伤引起。失血性休克在战争、武装冲突、自然灾害、交通伤及多种公共卫生事件中屡见不鲜。失血性休克从发病至死亡的中位时间仅为2h，病情极为凶险、变化快、致死率高。因此，加大对失血性休克治疗和预防药物的研究，对提高休克性失血的生存率具有重要的意义。
[0003]尽管全球医学界对于机体失血后病理生理变化的研究历经了一个多世纪，但从细胞水平、组织水平及整个机体的复杂机制仍需持续研究。目前研究普遍认为失血性休克的机制主要体现在以下两个方面：一方面，失血可引起组织供氧不足，导致微循环障碍，引起细胞、组织及器官相应的损伤；另一方面，失血性休克后细胞释放的损伤相关模式分子（DAMPs）被多种炎症通路识别并迅速激活，引起系统性无菌性炎症反应，加重了组织损伤。
[0004]AFM
‑
30a的英文名称如下：N
‑
[(1S)
‑4‑
[(2
‑
fluoro
‑1‑
iminoethyl)amino]‑1‑
(4/>‑
methoxy
‑1‑
methyl
‑
1H
‑
benzimidazol
‑2‑
yl)butyl]‑
2,3
‑
dihydro
‑3‑
oxo
‑
1H
‑
isoindole
‑4‑
carboxamide。
[0005]AFM
‑
30a的结构式如下：
[0006]AFM
‑
30a具有出色的PAD2选择性，AFM
‑
30a与PAD2结合的EC50值为9.5μM；AFM
‑
30a还抑制H3瓜氨酸化，HEC50值为0.4μM；AFM
‑
30a还可用于某些癌症和多种自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎（RA）、多发性硬化症、狼疮和溃疡性结肠炎）的研究。然而，目前并没有将AFM
‑
30a用于失血性休克治疗或预防药物的相关报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种AFM
‑
30a在制备治疗和/或预防失血性休克药物中的应用，具体将AFM
‑
30a制成药物应用于失血性休克中，能够提高失血性休克小鼠的生存率，并缓解失血性休克后乳酸水平的升高和改善失血性休克后恶性心律失常的发生。
[0008]本专利技术一种AFM
‑
30a在制备治疗和/或预防失血性休克药物中的应用的技术方案如下：AFM
‑
30a在制备治疗和/或预防失血性休克药物中的应用。
[0009]优选地，所述AFM
‑
30a与失血性休克呈负相关关系。
[0010]优选地，所述AFM
‑
30a与失血性休克的生存率和中位生存时间均呈正相关关系。
[0011]优选地，所述AFM
‑
30a与乳酸呈负相关关系。
[0012]优选地，所述AFM
‑
30a与失血性休克引起的恶性心律失常呈负相关关系。
[0013]优选地，所述药物为注射剂、口服固体制剂或口服液体制剂。注射剂为注射液体或冻干粉，其中，注射液体的溶剂为生理盐水。口服固体制剂为胶囊或片剂。
[0014]进一步优选地，所述注射剂为冻干粉。
[0015]优选地，所述AFM
‑
30a的给药量大于10mg/Kg。更优选地，给药量控制在20 mg/kg及其以上，可显著提高失血性休克的生存率，具有重要的研究和开发意义。
有益效果
[0016]本专利技术将AFM
‑
30a用于失血性休克治疗药物中，随着AFM
‑
30a给药浓度的增加，小鼠模型的生存率也随之增加，当AFM
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30a预给药浓度为40mg/kg时，生存率达50%。AFM
‑
30a不仅可以显著改善失血性休克后机体的酸中毒，还显著改善失血性休克后小鼠恶性心律失常的发生。
[0017]药理实验表明，AFM
‑
30a在制备治疗或预防失血性休克药物时，能够显著提高失血性休克小鼠模型的生存率且能改善术后的酸中毒和恶性心律失常，说明AFM
‑
30a作为预防或治疗失血性休克的药物，具有进一步开发的意义和广阔的应用前景，对失血性休克的治疗和预防具有重要的意义。
附图说明
[0018]图1是实验流程图；图2是溶剂对照组（Vehicle）和药物组1
‑
3的术后生存率曲线图；图3是溶剂对照组和药物组1
‑
3小鼠失血性休克后外周血乳酸统计图；图4是溶剂对照组和药物组2小鼠失血性休克后的心电图。
实施方式
[0019]下面详细描述本专利技术的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。
[0020]先将小鼠随机分组并预给药，然后建立小鼠失血性休克模型并抢救复苏，实验流程如图1所示，具体步骤如下：实验分组及给药（1）实验分组：随机将C57/BL6野生型小鼠分为溶剂对照组、药物组1
‑
3，其中，溶剂对照组16只小鼠，药物组1
‑
3分别为12只小鼠。
[0021]（2）预给药：
①
将AFM
‑
30a粉末（MedChemExpress市售）溶于DMSO中配置浓度为50mg/mL的储液，给药前使用生理盐水稀释10倍（现配现用）；
②
根据小鼠体重对药物组1
‑
3分别通过腹腔注射步骤
①
中稀释后的AFM
‑
30a溶液，使得药物组1
‑
3中AFM
‑
30a在小鼠中的含量分别为10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg，而溶剂对照组则根据小鼠体重通过腹腔注射经生理盐水稀释10倍的DMSO溶剂，使得DMSO在小鼠中的含量为0.4mL/kg；
③
预给药1h后对小鼠行股动脉插管并放血55%构建致死性失血性休克模型（该模型的计算公式如式1所示）。
[0022]建立小鼠定容失血性休克模型选择8周龄体重约20g C57小鼠经1%异氟烷气体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.AFM
‑
30a在制备治疗和/或预防失血性休克药物中的应用。2.根据权利要求1所述的AFM
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30a在制备治疗和/或预防失血性休克药物中的应用，其特征在于，所述AFM
‑
30a与失血性休克呈负相关关系。3.根据权利要求1所述的AFM
‑
30a在制备治疗和/或预防失血性休克药物中的应用，其特征在于，所述AFM
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30a与失血性休克的生存率和中位生存时间均呈正相关关系。4.根据权利要求1所述的AFM
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30a在制备治疗和/或预防失血性休克药物中的应用，其特征在于，所述AFM
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30a与乳酸呈负相关关系。5.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王天兵，周靖，叶菁菁，黄伟，
申请(专利权)人：北京大学人民医院，
类型：发明
国别省市：