本发明专利技术涉及化学合成领域，具体的说是一种3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特点是以取代苯甲醛为起始原料，在哌啶的催化下，加入丙二酸生成取代苯基丙烯酸衍生物；以硫酸酸化的蒙脱土K-10为催化剂，取代苯基丙烯酸衍生物与酚类化合物加热反应生成3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物。与现有技术相比，本发明专利技术的3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法具有原料廉价易得、操作简单、催化剂可回收利用、绿色环保、后处理简单、生产成本较低等特点，具有很好的推广应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成领域，具体地说是一种3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的 制备方法。
技术介绍
3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物作为4-芳基香豆素的氢化衍生物，具有与其相 似的生物活性(Bioorg.MecL Chem. 2005,13:4300)。2001 年，Lee等人表明4-(3'，4'_二羟基 苯基)-5，7-二羟基-3，4-二氢香豆素具有较强的抗氧化作用（3711让68丨8,2001，15 :2247-2254)。2014年，Zhang等人发现该类化合物的抗氧化活性主要与其骈二羟基结构有关 (Biochimie，2014,107:203-210)。另外，Roelems等人研究表明4-(4'_羟基苯基）-5,7-二羟 基-8-烷基-3，4-二氢香豆素具有雌激素样作用(Eur. J.Med. Chem，2005，40:1042)。关于其 活性的研究报道较少，这就需要我们合成多种此类化合物，并进行深入的活性研究。 合成3，4_二氢-4-芳基香豆素类化合物最普遍的方法是肉桂酸或其衍生物与酚类 的拼合。关于其催化剂及反应温度等条件的研究众多，例如反应比较剧烈的多聚磷酸法 (PPA)及对甲基苯磺酸法，多用于拼合肉桂酸和多酚;反应条件比较温和但时间较长的三氟 乙酸法及反应时间中等的三氟化硼乙醚法，多用于拼合带有推电子基团的肉桂酸衍生物与 多酚;固体酸蒙脱土KlO为催化剂的反应可用于拼合含邻二羟基的肉桂酰氯与多酚。但以上 已有合成3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的方法存在反应剧烈、反应时间长、催化剂有毒 且不能回收利用等缺点，而已有的蒙脱土做催化剂的方法需将取代苯丙烯酸类化合物进行 酰氯化再与酚类化合物拼合，操作繁琐，且酰氯化需严格控制无水，条件苛刻。
技术实现思路
本专利技术的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种合成工艺简单、反应易 控制的3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法。 本专利技术提供了一种3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特点是以取 代苯甲醛为起始原料，在哌啶的催化下，加入丙二酸生成取代苯基丙烯酸衍生物；以硫酸 酸化的蒙脱土 K-IO为催化剂，取代苯基丙烯酸衍生物与酚类化合物加热反应生成结构式 (I)表示的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物， 其中，办、1?2、1?3、1?4为11或0!1; R5、R6、R7 为H、OH 或 OCH3。合成路线可用下述反应式表示： 作为优选，上述方法可以包括以下步骤： a、以取代苯甲醛为起始原料，在吡啶溶液中，加入丙二酸，以哌啶为催化剂，加热 发生Perkin缩合反应，经分离纯化得到取代苯丙烯酸类化合物； b、以硝基苯为溶剂，取代苯丙烯酸类化合物和酚类化合物在硫酸酸化的蒙脱土Κ-? 〇 催化下 ，发生酯化环化反应 ，再经分离纯化得 3 ， 4-二氢-4-芳基香豆素类化合物。 作为优选，该方法中还包括催化剂蒙脱土 K-IO的回收利用。回收利用方法为:将步 骤b中酯化环化反应液过滤后的滤渣置于30~50°C真空干燥箱中干燥，干燥后即可直接应 用于催化合成同一种3，4_二氢-4-芳基香豆素类化合物。 步骤a中取代苯甲醛与丙二酸的摩尔比优选为1: (1~1.5)，最佳为1:1.2; 取代苯甲醛与吡啶的摩尔比优选为1:(1~5)，最佳为1:2.5;哌啶与吡啶的摩尔比优选为1: (10~50)，最佳为1:24; 反应温度为75°C~95°C，反应时间为4~12小时。 步骤a中所述分离纯化是指将反应产物冷却10~20min，加1~5M冰盐酸溶液调至 酸性，放置不少于2小时，抽滤，水洗沉淀得取代苯丙烯酸类化合物粗品，再用无水乙醇重结 晶得取代苯丙烯酸类化合物纯品。 步骤b中蒙脱土 K-IO的硫酸酸化方法优选为:将蒙脱土 K-IO加入硫酸溶液中制成 悬浊液，加热回流3-6小时，抽滤，蒸馏水洗至中性，真空干燥后即完成酸化处理。 硫酸浓度优选为10 %~35 % (质量百分比），最佳为30 %;每克蒙脱土需硫酸体积优选为5~12ml，最佳为IOml;酸化温度90~100°C，最佳为95°C;真空干燥温度30~50°C。步骤b中取代苯丙烯酸类化合物：酚类化合物：硝基苯的摩尔比优选为1:(1~ 1.2): (10~20)，最佳为1: 1. 1:19;每5mmo 1取代苯丙烯酸类化合物需要催化剂K-IO的量优 选为1~6g，最佳为2g;反应温度为80~120°C，反应时间2~10小时。步骤b中所述分离纯化是指将酯化环化反应悬浊液趁热过滤，滤液加石油醚，自然 冷却析晶或低温搅拌，抽滤，石油醚洗涤沉淀得3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物粗品。其 中，滤液中所加石油醚量为硝基苯体积的1~5倍。 纯度低于90%的粗品用石油醚-乙酸乙酯或丙酮-水重结晶得纯品。 本专利技术的3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法与现有技术相比具有以下 突出的有益效果： ( - )本专利技术以取代苯甲醛及多酚类化合物为起始原料，经过Perkin反应、酯化环 化等反应制备3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物，具有操作简单、反应时间短、分离纯化简 单、绿色无污染等特点，因此工艺可行、利于推广应用；(二)原料价格低廉，简单易得，易于工业生产。【具体实施方式】以具体实施例对本专利技术的3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法作以下详 细地说明。如无特别说明，下述所用各成分的含量为质量百分比含量。实施例一:酸化蒙脱土 K-IO的制备 将13g蒙脱土K-IO加入130ml硫酸溶液(质量浓度为30%)中制成悬浊液，90~100 °C下加热回流4小时，抽滤，蒸馏水洗至中性，在40°C下真空干燥，得到12.95g酸化蒙脱土 K- 10。实施例二:4_(4 ' -甲氧基苯基)_7_羟基-3，4-二氢香豆素的制备 1、在100mL的三口反应瓶中加入6 · 24g(60mmol)丙二酸，6ml (49 · 4mmol)对甲氧基 苯甲醛，10ml(124mmol)吡啶，0.51111(5.1111111〇1)六氢吡啶，加热至80°(3后回流711，反应完毕， 冷却IOmin，加入60ml3mol/ml冰盐酸溶液，放置一夜，抽滤，用400ml水洗涤沉淀，得到白色 粗品。粗品用无水乙醇重结晶，得白色纯品4-甲氧基苯基丙烯酸7.8g，收率97.5%。 2、在100mL的三口反应瓶中，加入0.89g(5mmol)4-甲氧基苯基丙烯酸，0.6g (5.5mmol)间苯二酸，10ml(98mmol)硝基苯，搅拌均勾，加热至100°C，再加入2g硫酸酸化的 蒙脱土K-10，TLC检测反应进程(展开剂:二氯甲烷：甲醇= 10:1)，3小时后反应完毕，趁热过 滤，滤液中加20ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽滤，20ml石油醚洗涤沉淀，真空干燥箱中干 燥得白色纯品0.8g，产率59.2 %。 IR:3332(0H) ;1736(C = 0);3040,1614,1583,1507,1450,1105,1028,984,832(苯 环）；1236,1146(C-0);2800(-0CH 3) · ^Mfl^eOOMHz.DMSO-dsWd.OSdm.C-SH)，3.73(3H，s，0CH 3)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3,4‑二氢‑4‑芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：该方法以取代苯甲醛为起始原料，在哌啶的催化下，加入丙二酸生成取代苯基丙烯酸衍生物；以硫酸酸化的蒙脱土K‑10为催化剂，取代苯基丙烯酸衍生物与酚类化合物加热反应生成结构式(Ⅰ)表示的3,4‑二氢‑4‑芳基香豆素类化合物，其中，R1、R2、R3、R4为H或OH；R5、R6、R7为H、OH或OCH3。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王晓静，李娜，孙捷，孙敬勇，王兵，李慧娟，秦桂芝，于海涛，
申请(专利权)人：山东省医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37
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