咖啡酸酯类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种咖啡酸杂环戊烯酯衍生物及其制备方法。以咖啡酸为原料进行结构修饰，对其中的酚羟基和羧基加以酯化，通过控制反应温度和反应物的用量，分别合成两种全新的咖啡酸杂环戊烯酯CF‑1,CF‑2，两者表现出较优的生物活性和较高的药用价值。

Caffeic acid derivatives and their preparation methods

The invention belongs to the field of medicine technology, in particular to a caffeic acid heterocyclenyl ester derivative and a preparation method thereof. The phenolic hydroxyl group and carboxyl group were esterified with caffeic acid as raw material. By controlling the reaction temperature and the amount of reactants, two new kinds of caffeic acid heterocyclic acid (CF) 1 and CF 2 were synthesized respectively. Both of them showed better biological activity and higher drug use value.

【技术实现步骤摘要】
咖啡酸酯类衍生物及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种咖啡酸杂环戊烯酯衍生物及其制备方法。
技术介绍
咖啡酸(caffeicacid，CA)是一类天然存在酚酸类化合物，化学名：3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸，别称：3,4-二羟基肉桂酸，化学式：C9H8O4，分子量：180.15，CAS号：331-39-5，淡黄色结晶粉末，不易溶于冷水，在热水及乙醇中易溶。它的化学结构里存在不饱和双键，并具有酚酸的部分化学性质。咖啡酸广泛地分布在不同地域的各种植物中，大量存在于一支黄花(菊科植物)的全草、缬草(败酱科植物)的根、茵陈(菊科植物)、山里红(蔷薇科植物)的果实、菜蓟(菊科植物)的叶、柠檬(芸香科植物)的果皮和金银花(忍冬科植物)等多种中草药植物中。咖啡酸片是已经作为临床应用的主要制剂，它的质量标准在《中华人民共和国卫生部药品标准》(化学药品及制剂第一册)中有记载。咖啡酸的化学结构式：咖啡酸是一种在自然界中存在的抗氧化剂，咖啡酸能够协助清除自由基，降低低密度脂蛋白氧化程度，同时还能减少铁离子与其它物质的螯合能力。例如，我们可以利用它的清除自由基和抗氧化功能，在局部使用可以对紫外线刺激造成的晒伤等有一定效果。同时，在一些美容美白类产品中加入适量(百分之零点五到二)更有增白之功效。这正是利用了咖啡酸在低浓度时可减缓黑色素产生。另外，为增强光泽度，我们也常在染料中加入适量。咖啡酸存在于多种食物食品中，它不仅在稳定性、营养价值、药用价值等多方面有影响，而且还具有很多与其它药物不同或优越的的生物活性，如抗病毒、抗蛇毒、抗菌、心血管保护作用、抗肿瘤等活性。对于咖啡酸的药用价值，人们通常根据咖啡酸的药理作用制成咖啡酸片，它是一类常见止血、升高血浆白细胞含量的药物，具有收缩、增强和巩固微血管以及提高凝血因子作用。由于它兼具升高白细胞和血小板的作用，特别适用于内、外、妇科手术出血过多时的止血情况。根据文献报道，给予大鼠一定量的咖啡酸，能够明显地增强它的中枢兴奋性，并且显著地加速胆汁分泌量。口服时，能增加体内胃酸分泌量，使子宫张力迅速变强。咖啡酸对大鼠产生的匀浆脂质类过氧化物非常敏感，因此可以用来监测这种物质的产生。经过检测，咖啡酸片对测试病人的生命体征(如血压、呼吸频率等等)并无不良影响。对肾脏，肝脏经检测也没有毒性。所以，可得出咖啡酸片在毒理学角度上是一种无明显副作用的药物。它的结构式中侧链上含共轭双键，是一类荧光物质，能够在紫外光条件下呈现蓝色荧光，这更是为薄层色谱法提供了有利条件。咖啡酸是苯丙素类化合物中的简单苯丙素类天然化合物。苯丙素类化合物在自然界中分布非常广泛，包括简单苯丙素、香豆素、木脂素、木质素、黄酮类等天然芳香族化合物。苯丙素类化合物是一类具有生物活性的化学成分。药物的结构在一定程度上影响着其在体内的吸收特性。游离香豆素、黄酮类化合物脂溶性较大，易于吸收，主要通过被动扩散方式透过生物膜。简单苯丙素类以咖啡酸、桂皮酸、对羟基桂皮酸、阿魏酸等为常见。咖啡酸极性大，灌胃后绝对生物利用度低，不容易被机体吸收利用，这一问题限制和影响了咖啡酸的临床应用。咖啡酸制剂目前有咖啡酸片上市，其适应症为：用于外科手术时预防出血或止血，以及内科、妇产科等出血性疾病的止血；也用于各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症。咖啡酸作为止血类药物，其吸收利用越快越高越好。因此，如何提高咖啡酸的生物利用度，是提高咖啡酸疗效需要解决的重要技术问题。但相较于咖啡酸酯而言，它作为酯类前体药物，更是前药中的基本类型之一，它可在进入体内后经由酯酶催化，能够水解出原药。因此，结构中有羟基或者羧基的药物能够利用羧酸和醇的一系列反应得到相应的酯类前药。故对于酯类前药的关注度更是与日俱增。咖啡酸酯类衍生物比咖啡酸极性小，能否将咖啡酸制备成咖啡酸酯类衍生物以提高咖啡酸的生物利用度，是本专利技术要解决的技术问题之一。咖啡酸酯的生产方法有很多种，工业制法的其中一个途径就是叫做丙二酸单酯法。顾名思义，把丙二酸当作反应物，于DPAT(二苯胺三氟甲磺酸)催化后获得丙二酸双酯，再进行酸化处理，得到丙二酸单酯。我们利用此法将可以制得十一个咖啡酸酯和几类硝基衍生物。而还有一类方法则是以此为基础上的适当革新——“一锅法”。这是指在甲苯当中，使醇类与丙二酸亚异丙酯(meldrum'sacid)进行醇解反应，再将所制得的丙二酸单酯同3,4-二羟基苯甲醛进行缩合反应，获取相应的所需产物。如何突破现有咖啡酸酯的制备工艺，获得比先导化合物咖啡酸的活性更加好的结构产物，研发出全新结构的咖啡酸酯类衍生物，是本专利技术需要解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术就是针对上述存在的缺陷而提供咖啡酸杂环戊烯酯衍生物及其制备方法。以咖啡酸为原料进行结构修饰，对其中的酚羟基和羧基加以酯化，通过控制反应温度和反应物的用量，分别合成两种全新的咖啡酸杂环戊烯酯CF-1,CF-2，两者表现出较优的生物活性和较高的药用价值。本专利技术是通过如下技术方案实现的：咖啡酸酯类衍生物，所述咖啡酸酯类衍生物为咖啡酸杂环戊烯酯CF-1或咖啡酸杂环戊烯酯CF-2，所述CF-1的结构式为所述CF-2的结构式为上述的咖啡酸酯类衍生物的制备方法，将咖啡酸和4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯作为原料，加入碘化钾进行反应，经分离纯化后得到咖啡酸酯。上述的咖啡酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)咖啡酸加入无水DMF中溶解后与碳酸钾冰浴反应；(2)依次在冰浴条件下加入碘化钾和4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯，升温至30-60℃下持续反应得到粗品的咖啡酸杂环戊烯酯；(3)将粗品的咖啡酸杂环戊烯酯进行柱层析分离，获得纯度较高的咖啡酸杂环戊烯酯。上述的咖啡酸酯类衍生物的制备方法，步骤包括：(1)将0.055～0.092g(3.1～5.1mmol)咖啡酸原料，加入2～4ml无水DMF中，搅拌后使之完全溶解；在冰浴条件下一边搅拌一边加入0.068～0.114g(5～8mmol)碳酸钾后，冰浴搅拌两小时；(2)在冰浴搅拌下往混合物中加入0.012～0.021g(0.075～0.125mmol)碘化钾后，滴加2～4滴(0.05～1.5ml)4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯；反应液在1小时内逐渐升温至60℃,55～60℃搅拌2～3个小时，通过薄层色谱法确定反应是否进行完全；(3)将上述反应液在搅拌下缓慢倒入7～12ml冰水中，若并无明显结晶析出：则在反应液中加入6～10ml乙酸乙酯进行萃取，重复萃取两到三次；若有明显结晶(土黄色颗粒状产物)析出，则进行抽滤，水洗2～3次；50～60℃减压干燥，得黄褐色粗品；(4)将所得产物进行柱层析分离，根据样品混合物中各组分在固定相和流动相中分配系数不同，将组分分离开来；首先用硅胶柱进行第一次分离，流动相为纯二氯甲烷，得到红褐色咖啡酸酯粗品；又将硅胶提前活化后进行第二次硅胶柱层析分离，流动相为纯二氯甲烷，第三次用凝胶柱进行分离层析，流动相为二氯甲烷：甲醇(V:V＝1:1)，将所得咖啡酸杂环戊烯酯产物标记为CF-1；反应式如下：所述步骤(2)中薄层展开剂为氯仿：甲醇：甲酸＝9：1：0.5。上述的咖啡酸酯类衍生物的制备方法，步骤包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
咖啡酸酯类衍生物，所述咖啡酸酯类衍生物为咖啡酸杂环戊烯酯CF‑1或咖啡酸杂环戊烯酯CF‑2，所述CF‑1的结构式为

【技术特征摘要】
1.咖啡酸酯类衍生物，所述咖啡酸酯类衍生物为咖啡酸杂环戊烯酯CF-1或咖啡酸杂环戊烯酯CF-2，所述CF-1的结构式为所述CF-2的结构式为2.权利要求1所述的咖啡酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，将咖啡酸和4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯作为原料，加入碘化钾进行反应，经分离纯化后得到咖啡酸酯。3.根据权利要求2所述的咖啡酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)咖啡酸加入无水DMF中溶解后与碳酸钾冰浴反应；(2)依次在冰浴条件下加入碘化钾和4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯，升温至30-60℃下持续反应得到粗品的咖啡酸杂环戊烯酯；(3)将粗品的咖啡酸杂环戊烯酯进行柱层析分离，获得高纯度咖啡酸杂环戊烯酯。4.根据权利要求3所述的咖啡酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤包括：(1)将0.055～0.092g(3.1～5.1mmol)咖啡酸原料，加入2～4ml无水DMF中，搅拌后使之完全溶解；在冰浴条件下一边搅拌一边加入0.068～0.114g(5～8mmol)碳酸钾后，冰浴搅拌两小时；(2)在冰浴搅拌下往反应液中加入0.012～0.021g(0.075～0.125mmol)碘化钾后，滴加2～4滴(0.05～1.5ml)4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯；反应液在1小时内逐渐升温至60℃,55～60℃搅拌2～3个小时，通过薄层色谱法确定反应是否进行完全；(3)将上述反应液在搅拌下缓慢倒入7～12ml冰水中，若并无明显结晶析出：则在反应液中加入6～10ml乙酸乙酯进行萃取，重复萃取两到三次；若有明显结晶(土黄色颗粒状产物)析出，则进行抽滤，水洗2～3次；50～60℃减压干燥，得黄褐色粗品；(4)将所得产物进行柱层析分离，根据样品混合物中各组分在固定相和流动相中分配系数不同，将组分分离开来；首先用硅胶柱进行第一次分离，流动相为纯二氯甲烷，得到红褐色咖啡酸酯粗品；又将...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙敬勇，熊山，孙捷，孙皓熠，王景璟，方桂迁，张浩超，
申请(专利权)人：山东省医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：山东,37