一种多枝状嵌段聚醚的制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种多枝状嵌段聚醚的制备方法及其在制备药物增溶载体中的应用，以及包含多枝状嵌段聚醚的药物增溶载体的制备方法。该多枝状嵌段聚醚采用酚、胺和甲醛作为初始反应物，反应生成具有多枝状结构的起始剂酚胺树脂，起始剂再与环氧丙烷、环氧乙烷进行嵌段共聚，得到多枝状嵌段聚醚。本发明专利技术制备的多枝状嵌段聚醚，能在水中自组装形成纳米胶束，相比商品化的线型嵌段聚醚对于疏水性药物具有更好的增溶效果，载药量和包封率更高。该多枝状嵌段聚醚临界胶束浓度低，毒性小，纳米胶束稳定，制备过程简单，可作为难溶性药物的载体，有很好的应用前景。

A multi branched polyether preparation method and Application

The invention relates to a method for preparing a branched block polyether and its application in drug solubilization carrier system, and the drug solubilization carrier containing branched block polyether preparation method. The branched block polyether with phenol, amine and formaldehyde as the initial reactant, reaction with branched structure initiator phenol amine resin, initiator and propylene oxide, ethylene oxide copolymer, obtained MULTI BRANCHED polyether. Polyether prepared by the invention of the branched block, can self assemble to form micelles in water, compared to linear commercial block polyether has better solubilization effect for hydrophobic drugs, drug loading and encapsulation rate is higher. The branched block polyether and lower critical micelle concentration, low toxicity, nano micelle stability, simple preparation process, can be used as a carrier for poorly water soluble drugs, has good application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种多枝状嵌段聚醚的制备方法及应用
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种多枝状嵌段聚醚的制备方法及其在制备难溶或微溶于水的药物增溶载体中的应用，以及包含多枝状嵌段聚醚的药物增溶载体的制备方法。
技术介绍
聚合物胶束给药系统以其性质稳定、生物相容性好、增溶能力强等优点，成为药物载体研究的热点之一。目前已报道的聚合物胶束药物载体材料中，最常见的是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段聚醚，在水溶液中能自组装形成具有核壳结构的聚合物胶束。亲水性的聚氧乙烯嵌段形成亲水性外壳，能有效减少血浆蛋白质对胶束的吸附，也可以避免网状内皮系统的识别和吞噬，使胶束在血液中长时间循环并保持稳定。而疏水性的聚氧丙烯嵌段构成内核，充当疏水性药物的贮存区，显著提高了药物的溶解性和稳定性。嵌段聚醚载体系统具有以下特点与优势：①稳定性：嵌段聚醚的单体相对分子质量大，使得它们生成胶束的临界胶束浓度较小，使聚合物具有高度的热力学稳定性和动力学稳定性，从而聚合物胶束在临界胶束浓度以下不易被破坏，即具有很高的耐稀释能力，这也预示着血液的稀释作用不会对聚合物胶束的稳定性造成影响，聚合物胶束能以完整的胶束结构在血液中循环，达到长循环的目的。②被动靶向：粒径约为10～100nm，外壳具有柔韧性和亲水性，可大大降低胶束被网状内皮系统识别和摄取的机会，聚合物胶束还能利用某些病变组织(如肿瘤、炎症或梗塞区域)的增强渗透与滞留效应达到被动靶向的效果。③安全性：嵌段聚醚已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用作多种食品、化妆美容品和药物制剂的添加物或载体，其中药物制剂包括可注射的、局部的和直肠、鼻等部位给药的药物。聚醚的毒性很小，分子量大于1000g/mol的聚醚口服、静脉注射或是经皮肤给药时是没有毒性的。研究表明，人体每天可接受聚醚最大摄入量为10mg/kg。嵌段聚醚具有很强的分子可设计性，比如改变支化程度、起始剂的种类、环氧丙烷/环氧乙烷的比例、分子量等，可合成得到不同结构的分子，因此可以根据所需负载药物分子性质的不同而设计合成不同的嵌段聚醚，满足不同的需求。嵌段聚醚主要通过阴离子聚合的方法制备，合成方法简单可控，是合成结构明确的嵌段聚醚的最经典和有效的方法。根据分子支化度可将聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段聚醚分为两种主要类型：线型Pluronic嵌段聚醚和多枝状嵌段聚醚。线型Pluronic嵌段聚醚早在20世纪50年代就已经商业化，已得到广泛研究。多枝状嵌段聚醚的结构具有三维伸展、表面积大、活性端基多等特点，与线型嵌段聚醚相比在药物载体应用中具有更好的优越性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种多枝状嵌段聚醚的制备方法。本专利技术的另一目的是提供该多枝状嵌段聚醚在制备难溶或微溶于水的药物增溶载体中的应用。本专利技术的另一目的是提供含有该多枝状嵌段聚醚的药物增溶载体的制备方法。一种多枝状嵌段聚醚的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：(1)起始剂的合成：向酚和多乙烯多胺的混合体系中滴加35～38wt％的甲醛溶液，在40～90℃条件下反应8～48h，反应结束降至室温，加入甲苯，强力搅拌，静置分层，取下层有机相，重复上述操作两遍，得到油状物，50℃减压浓缩除去溶剂，制得起始剂酚胺树脂；原料摩尔配比为酚:多乙烯多胺:甲醛＝1:2～12:2～12；(2)聚醚的合成：将(1)所得的起始剂投入到高压反应釜中，加氢氧化钾作为催化剂，缓慢通入环氧丙烷，保持反应釜内压力低于0.4MPa，反应釜内温度低于140℃，直至通入所需计量的环氧丙烷；反应完毕后，降温至25℃，再加入氢氧化钾作为催化剂，通入环氧乙烷，保持反应釜内压力低于0.4MPa，反应釜内温度低于130℃，直至通入所需计量的环氧乙烷；反应结束，制得聚醚。上述的多枝状嵌段聚醚的制备方法中，步骤(1)中所述酚为4,4′-(1,4-亚苯基二异亚丙基)二苯酚(双酚P)、4,4′-(1,3-亚苯基二异亚丙基)二苯酚(双酚M)或4,4′-环亚己基双苯酚(双酚Z)中的一种或多种；所述多乙烯多胺为乙二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺或五乙烯六胺中的一种或多种。优选的，上述的多枝状嵌段聚醚的制备方法中，步骤(1)中所述酚为4,4′-(1,4-亚苯基二异亚丙基)二苯酚(双酚P)，所述多乙烯多胺为二乙烯三胺。所用甲醛为36wt％的甲醛溶液。化学反应路线如下：上述的多枝状嵌段聚醚在制备难溶或微溶于水的药物增溶载体中的应用，所述难溶或微溶于水的药物为辛伐他汀、奥美沙坦酯、布洛芬、巴尼地平、紫檀芪、氨氯地平、瑞戈非尼中的一种。上述的多枝状嵌段聚醚的药物增溶载体的制备方法，其特征在于，所述的药物增溶载体通过摇床法或者薄膜分散法制备聚合物胶束，包载难溶或微溶于水的药物。所述的摇床法是将多枝状嵌段聚醚按500～100000mg/L的浓度溶于水，得到多枝状嵌段聚醚的纳米胶束溶液；将溶液加入提前称量好药物的试管中，将试管放入水浴恒温振荡器中恒温回旋振荡24-72h增溶药物；取上清液过0.45μm滤膜，制得不同增溶量的纳米胶束溶液，然后冷冻干燥，得聚合物载药胶束。所述的薄膜分散法是将多枝状嵌段聚醚与治疗有效量的难溶或微溶于水的药物溶于有机溶剂中，30-80℃水浴条件下减压旋转蒸发除去有机溶剂，加入水，搅拌水化，过0.45μm滤膜，制得不同载药量和包封率的纳米胶束溶液，然后冷冻干燥，得聚合物载药胶束。上述的包含多枝状嵌段聚醚的药物增溶载体的制备方法中，薄膜分散法中所述有机溶剂为乙醇、N-N二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、丙醇、DMSO中的一种或几种。上述的多枝状嵌段聚醚的辛伐他汀增溶载体的制备方法，摇床法包括如下步骤：精密称取辛伐他汀放置于试管中，配制多枝状嵌段聚醚1000～100000mg/L浓度的水溶液，得到多枝状嵌段聚醚的纳米胶束溶液，用移液枪取5mL胶束溶液加入试管中，将试管放入水浴恒温振荡器中恒温回旋振荡48h增溶药物；取上清液过0.45μm滤膜，即得透明的载药胶束溶液。稀释后用紫外测其吸光度，计算增溶量。上述的多枝状嵌段聚醚的辛伐他汀增溶载体的制备方法，薄膜分散法包括如下步骤：精密称取多枝状嵌段聚醚与辛伐他汀，加入无水乙醇溶解，25℃超声5min，后于40℃水浴中下减压旋转蒸发2h除去有机溶剂，旋蒸结束后，室温放置，在圆底烧瓶中形成透明干燥的药膜；接着在40℃水浴温度下加热药膜，使固体药膜融化，得凝胶状样品；然后加入10ml同温度水，700rpm下恒速并定温搅拌2h水化；水化结束后，放置冷却至室温，过0.45μm滤膜，即得透明的载药胶束溶液。稀释后用紫外测其吸光度，计算载药量和包封率。本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术首先采用酚、胺和甲醛作为初始反应物，反应生成具有多枝状结构的起始剂酚胺树脂，再与环氧丙烷、环氧乙烷进行嵌段共聚，最终得到多枝状嵌段聚醚。多枝状嵌段聚醚是具有两亲性的聚合物分子，在水溶液中可自组装形成纳米胶束，疏水的聚氧丙烯聚集成内核，可作为难溶或微溶于水等药物的贮存区，提高药物的溶解性和稳定性。亲水的聚氧乙烯形成亲水性的外壳，具有稳定胶束、效躲避生物体网状内皮系统的捕捉和蛋白质吸附的作用。因此这类高分子材料可作为难溶或微溶于水药物的药物增溶载体。(2)实验结果表明，本专利技术合成的多枝状嵌段聚醚D3、D5、D7通过摇床法和薄膜分散法两种方法制备难溶或微溶于水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多枝状嵌段聚醚的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：（1）起始剂的合成：向酚和多乙烯多胺的混合体系中滴加35~38wt%的甲醛溶液，在40~90℃条件下反应8~48h，反应结束降至室温，加入甲苯，强力搅拌，静置分层，取下层有机相，重复上述操作两遍，得到油状物，50℃减压浓缩除去溶剂，制得起始剂酚胺树脂；原料摩尔配比为酚:多乙烯多胺:甲醛=1:2~12:2~12；（2）聚醚的合成：将(1)所得的起始剂投入到高压反应釜中，加氢氧化钾作为催化剂，在100~140℃下分别与环氧丙烷和环氧乙烷反应，反应过程控制反应压力<0.4MPa，制得聚醚。

【技术特征摘要】
1.一种多枝状嵌段聚醚的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：（1）起始剂的合成：向酚和多乙烯多胺的混合体系中滴加35~38wt%的甲醛溶液，在40~90℃条件下反应8~48h，反应结束降至室温，加入甲苯，强力搅拌，静置分层，取下层有机相，重复上述操作两遍，得到油状物，50℃减压浓缩除去溶剂，制得起始剂酚胺树脂；原料摩尔配比为酚:多乙烯多胺:甲醛=1:2~12:2~12；（2）聚醚的合成：将(1)所得的起始剂投入到高压反应釜中，加氢氧化钾作为催化剂，在100~140℃下分别与环氧丙烷和环氧乙烷反应，反应过程控制反应压力<0.4MPa，制得聚醚。2.根据权利要求1所述的多枝状嵌段聚醚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酚为4,4′-(1,4-亚苯基二异亚丙基)二苯酚、4,4′-(1,3-亚苯基二异亚丙基)二苯酚或4,4′-环亚己基双苯酚中的一种或多种；所述多乙烯多胺为乙二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺或五乙烯六胺中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的多枝状嵌段聚醚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酚为4,4′-(1,4-亚苯基二异亚丙基)二苯酚，所述多乙烯多胺为二乙烯三胺。4.权利要求1-3任一权利要求所述的多枝状嵌段聚醚在制备难溶或微溶于水的药物增溶载体中的应用，所述难溶或...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘腾，薛玉涛，赵普，孙捷，熊山，
申请(专利权)人：山东省医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：山东,37