鲁玛卡托关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及鲁玛卡托关键中间体1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸的合成方法。以2,2‑二氟胡椒环为起始原料，包括傅克反应、格氏反应、脱水、催化加氢、取代反应、环合反应、水解反应制得1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸。本发明专利技术的方法无苛刻的反应条件，简单易操作，所用试剂易得，避免了使用剧毒物料氰化钠，提高了反应收率，适合工业化生产。

The synthesis method of the key intermediate romao Cato

The invention relates to a key intermediate romao 1 (2,2 two Cato and fluorobenzene [D][1,3] two oxygen heterocyclic pentene 5 base) synthesis method of cyclopropanecarboxylic acid. In two 2,2 piperonylic fluoride as starting materials, including Friedel Crafts reaction, Grignard reaction, dehydration, catalytic hydrogenation, substitution, cyclization, hydrolysis of 1 (2,2 two and [D][1,3] two Fluobenzene 5 oxygen heterocyclic pentene radical) cyclopropanecarboxylic acid. The method of the invention has no harsh reaction conditions, is simple and easy to operate, and the reagents are easy to get. It avoids the use of highly toxic material sodium cyanide, improves the yield of reaction, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
鲁玛卡托关键中间体的合成方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法。
技术介绍
囊性纤维化(CF)是一种严重威胁生命的遗传性疾病,由囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)基因突变导致。鲁玛卡托(lumacaftor)是CFTR基因修正者，可以帮助CFTR蛋白到达细胞表面。由鲁玛卡托和依伐卡托(ivacaftor)组成的复方药物，于2015年7月由美国食品和药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Orkambi。该药由美国Vertex制药公司研发,是世界上第一个批准用于治疗囊性纤维化的药物。鲁玛卡托化学结构式如下：鲁玛卡托原料药的合成工艺中涉及到关键中间体1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成。专利WO2009/73757，WO2014/14841以及专利CN101356170公开了一种1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法，化学反应路线如下：该方法以5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二恶唑为起始原料，在四(三苯基膦)合钯为催化剂的条件下，和一氧化碳，甲醇反应生成2,2-二氟胡椒酸甲酯；2,2-二氟胡椒酸甲酯经氢化铝锂还原生成(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲醇；后者与氯化亚砜反应生成氯甲基化合物；该氯甲基化合物与氰化钠发生置换反应，生成(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈；后者和1-溴-2-氯乙烷在碱性条件下发生环合反应，生成1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈；1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈在氢氧化钠水溶液中水解生成1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸。该合成方法存在以下不足：(1)反应原料价格高，不利于控制成本；(2)使用四(三苯基膦)合钯为催化剂，用量较大，价格昂贵，难以回收；(3)需要使用剧毒品氰化钠和易燃易爆品氢化铝锂，不符合当今医药化学安全环保的发展趋势，难以工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法。术语说明：式Ⅰ化合物：2,2-二氟胡椒环，具有式Ⅰ所示的结构；式Ⅱ化合物：草酰氯单乙酯或草酰氯单甲酯，具有式Ⅱ所示的结构；式Ⅲ化合物：2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸乙酯或2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸甲酯，具有式Ⅲ所示的结构；式Ⅳ所示格氏试剂：(2-(苄氧基)乙基)溴化镁；式Ⅴ化合物～式Ⅸ化合物：具有式Ⅴ～式Ⅸ所示的结构。本专利技术的技术方案如下：一种鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法，以2,2-二氟胡椒环为起始原料，包括步骤：(1)在三氯化铝催化条件下、于溶剂中，使2,2-二氟胡椒环(式Ⅰ)与草酰氯单乙酯或草酰氯单甲酯(式Ⅱ)发生傅克反应，生成2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸乙酯或2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸甲酯(式Ⅲ)；(2)于溶剂中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ所示格氏试剂(2-(苄氧基)乙基)溴化镁发生加成反应，生成式Ⅴ化合物；(3)式Ⅴ化合物以对甲苯磺酸为催化剂，在甲苯溶剂中回流发生脱水反应生成式Ⅵ所示化合物；(4)于溶剂中、在钯炭催化剂存在下，式Ⅵ所示化合物与氢气进行催化氢化反应，碳碳双键被还原，同时脱掉苄基，生成式Ⅶ所示化合物；(5)于溶剂中，式Ⅶ所示化合物在三氯化磷或三溴化磷作用下发生取代反应，羟基被氯或溴取代，生成式Ⅷ所示化合物；(6)于溶剂中、在碱存在下，式Ⅷ所示化合物发生环合反应，生成式Ⅸ所示化合物；(7)式Ⅸ所示化合物在氢氧化钠水溶液中水解，生成鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸；以上结构式中R代表甲基或乙基；X代表氯或溴。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷或四氯化碳；反应温度为0-10℃；摩尔用量式Ⅱ为式Ⅰ的1.1倍量，三氯化铝为式Ⅰ的1.1倍量；根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃或乙醚，反应温度为10-30℃；根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述的格氏试剂(2-(苄氧基)乙基)溴化镁由2-苄氧基溴乙烷和镁屑在四氢呋喃溶剂中制备而得；摩尔用量镁屑为2-苄氧基溴乙烷的1.2倍量，式Ⅳ为式Ⅲ的1.0倍量；根据本专利技术优选的，步骤(3)中，反应温度为90-110℃；摩尔用量催化剂对甲苯磺酸为式Ⅴ的0.05倍量；根据本专利技术优选的，步骤(4)中，所述溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为40-60℃；氢气压力为0.5-0.6mPa；质量用量催化剂10％钯炭为式Ⅵ的5％；根据本专利技术优选的，步骤(5)中，所述溶剂为二氯甲烷，反应温度为10-20℃；摩尔用量三氯化磷或三溴化磷为式Ⅶ的1.1倍量；根据本专利技术优选的，步骤(6)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述碱为碳酸钾；反应温度为100-120℃；摩尔用量碳酸钾为式Ⅷ的1.2倍量；根据本专利技术优选的，步骤(7)中，所述溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为10-30℃；摩尔用量氢氧化钠为式Ⅸ的1.5倍量。以上个步骤的产物需要分离后处理，均按现有技术即可。优选的后处理方法见实施例。本专利技术鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法，起始原料2,2-二氟胡椒环(式Ⅰ)在三氯化铝为催化剂的条件下，与草酰氯单乙酯或草酰氯单甲酯(式Ⅱ)发生傅克反应，生成2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸乙酯或2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸甲酯(式Ⅲ)；式Ⅲ所示化合物和式Ⅳ所示格氏试剂(2-(苄氧基)乙基)溴化镁发生加成反应，生成式Ⅴ所示化合物；式Ⅴ所示化合物以对甲苯磺酸为催化剂，在甲苯中回流发生脱水反应生成式Ⅵ所示化合物；式Ⅵ所示化合物在以钯炭为催化剂，氢气为氢源的条件下，发生催化氢化反应，碳碳双键被还原，同时脱掉苄基，生成式Ⅶ所示化合物；式Ⅶ所示化合物在三氯化磷或三溴化磷作用下发生取代反应，羟基被氯或溴取代，生成式Ⅷ所示化合物；式Ⅷ所示化合物在碳酸钾做碱的条件下发生环合反应，生成式Ⅸ所示化合物；式Ⅸ所示化合物在氢氧化钠水溶液中水解，生成鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸；该化合物是制备鲁玛卡托的关键中间体，可用于制备鲁玛卡托。本专利技术上述制备方法中所涉及的合成路如下：其中R代表甲基或乙基；X代表氯或溴。本专利技术的有益效果：本专利技术所用原料价廉易得，成本低；反应条件简单易操作；反应选择性高，副产物少，反应稳定可控，所得产品纯度高，收率高，纯度可达到98.5％以上，总收率高达57.2％以上；本专利技术反应避免了使用剧毒物料氰化钠和易燃易爆品氢化铝锂，绿色环保，有利本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鲁玛卡托中间体1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸的合成方法，以2,2‑二氟胡椒环为起始原料，包括步骤：(1)在三氯化铝催化条件下、于溶剂中，使2,2‑二氟胡椒环(式Ⅰ)与草酰氯单乙酯或草酰氯单甲酯(式Ⅱ)发生傅克反应，生成2‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)‑2‑乙醛酸乙酯或2‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)‑2‑乙醛酸甲酯(式Ⅲ)；

【技术特征摘要】
1.一种鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法，以2,2-二氟胡椒环为起始原料，包括步骤：(1)在三氯化铝催化条件下、于溶剂中，使2,2-二氟胡椒环(式Ⅰ)与草酰氯单乙酯或草酰氯单甲酯(式Ⅱ)发生傅克反应，生成2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸乙酯或2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-乙醛酸甲酯(式Ⅲ)；(2)于溶剂中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ所示格氏试剂(2-(苄氧基)乙基)溴化镁发生加成反应，生成式Ⅴ化合物；(3)式Ⅴ化合物以对甲苯磺酸为催化剂，在甲苯溶剂中回流发生脱水反应生成式Ⅵ所示化合物；(4)于溶剂中、在钯炭催化剂存在下，式Ⅵ所示化合物与氢气进行催化氢化反应，碳碳双键被还原，同时脱掉苄基，生成式Ⅶ所示化合物；(5)于溶剂中，式Ⅶ所示化合物在三氯化磷或三溴化磷作用下发生取代反应，羟基被氯或溴取代，生成式Ⅷ所示化合物；(6)于溶剂中、在碱存在下，式Ⅷ所示化合物发生环合反应，生成式Ⅸ所示化合物；(7)式Ⅸ所示化合物在氢氧化钠水溶液中水解，生成鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸；以上结构式中R代表甲基或乙基；X代表氯或溴。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：A1)所述溶剂为二氯甲烷或四氯化碳；A2)反应温度为0-10℃；A3)摩尔用量式Ⅱ为式Ⅰ的1.1倍量，三氯化铝为式Ⅰ的1.1倍量。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：路文娟，王延风，张平平，石秀娟，张磊，刘呈昭，
申请(专利权)人：山东省医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：山东,37