一种抗感染药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种抗感染药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在抗感染中的应用，该抗感染药物结构为式I所示：

【技术实现步骤摘要】
一种抗感染药物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种抗感染药物及其制备方法和应用，属于医药

技术介绍
抗生素是目前人类治疗细菌感染性疾病的首选药物，但抗生素的过多使用以及滥用，使得细菌耐药问题日益严重。各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，己严重威胁着感染性疾病患者的生命健康，探索新的抗耐药性革兰氏阳性菌的药物己成为国内外医药界的研究热点。噁唑烷酮类抗菌药是近30年来继磺胺类和氟喹诺酮类后开发的一类新型化学全合成抗菌药，能够通过抑制极早阶段的蛋白质合成而杀死革兰氏阳性病原体，具有抑制多重耐药性革兰氏阳性菌的功效。例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)、表皮葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusepidermidis，MRSE)、耐青霉素的肺炎链球菌(Penicillin-resistantStreptococcuspneumoniae，PRSP)及耐万古霉素的肠球菌(Vancomycin-resistantEnterococcu，VRE)等，这些耐药菌的出现严重降低了现有药物的疗效，导致患者治疗时间的显著延长和死亡率的提高。噁唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的药物，可抑制蛋白质合成的起始阶段并很少出现交叉耐药性，由于具有独特的作用机制而备受人们关注。第一个噁唑烷酮类抗菌剂利奈唑胺(Linezolid)，已于2000年4月在美国批准上市，用于治疗感染多重耐药革兰氏阳性菌引起的疾病。利奈唑胺被证明是治疗革兰氏阳性菌引起的严重感染的一个重要的药物，目前广泛用于治疗由MRSA引起的医院获得性肺炎以及复杂的皮肤和软组织感染。厌氧菌(anaerobicbacteria)是一类在无氧条件下生长，而不能在空气（含18%氧气）和/或10%二氧化碳浓度下的固体培养基表面生长的细菌。按其对氧的耐受程度的不同，可分为专性厌氧菌、微需氧厌氧菌和兼性厌氧菌。这类细菌缺乏完整的代谢酶体系，其能量代谢以无氧发酵的方式进行。厌氧菌主要包括：革兰氏阳性厌氧球菌（消化链球菌Peptostreptococcus、微单胞菌Finegoldia、厌氧球菌Anaerococcus、嗜胨菌Peptoniphilus、韦永氏球菌Veillonella等），革兰氏阴性厌氧球菌(韦荣球菌Veillonella)，革兰氏阳性厌氧杆菌（丙酸杆菌Propionibacterium、乳酸杆菌lactobacillus、放线菌Actinomyces、真细菌Eubacterium、埃格特菌Eggerthella，阿托波菌Atopobium、双歧杆菌Bifidobactrium、动弯杆菌Mobiluncus等），及革兰氏阴性厌氧杆菌（拟杆菌Bacteroides、幽门螺杆菌Helicobactor、卟啉单胞菌Porphyromonas、普雷沃菌Prevotella、梭形杆菌Fusobacterium等）。奥硝唑及左奥硝唑用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。对腹部感染、盆腔感染、口腔感染、脑部感染及治疗消化系统严重阿米巴虫病等疗效显著。但也有越来越普遍的耐药菌产生和药物的毒副作用问题。所以临床上还需要更多更好的抗菌的药物。
技术实现思路
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的是提供一种抗感染药物及应用，该抗感染药物能够有效抗菌，安全性更高，进而能够治疗感染性疾病。本专利技术的目的通过以下技术方案得以实现：一种抗感染药物，该抗感染药物的结构通式为I所示：Ⅰ式I所示的结构，其中R1代表哌嗪基、2-甲基哌嗪基、2,4-二甲基哌嗪基、（S,S）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、（R,R）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基；R2代表羟基、磷酸酯基、磷酸酯盐基、；R6代表1～10的烷基；R3代表卤素、氢基；R4代表酰胺基、羟基、磷酸酯基、磷酸酯盐基、；R6代表1～10的烷基；R5代表代表甲基、甲基氧基、乙氧基、；X代表卤素、氢、n2代表1～3。式I所示的结构，其中包括如下化合物：化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6化合物7化合物8化合物9化合物10化合物11化合物12化合物13化合物14化合物15化合物16化合物17化合物18对比化合物1对比化合物2本专利技术还提供上述的抗感染药物的制备方法，如反应式Ⅱ所示。式Ⅱ在反应式Ⅱ中，R1、R3、R4和R5如式I中所定义。R6为环氧丙基、乙醇基。根据本专利技术，抗感染药物的制备方法包括：用左奥硝唑环合物或奥硝唑环合物(A)与噁唑烷酮衍生物(B)反应生成噁唑烷酮-硝唑咪唑类化合物(C)（步骤1）；使噁唑烷酮-硝基咪唑类化合物(C)与三氯氧磷反应再经过水解成盐以形成具有抗感染药物(D)（步骤2）；本专利技术还提供上述的抗感染药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在制备治疗厌氧菌感染引起的疾病的药物的应用。本专利技术还提供一种抗感染药物组合物，其联用组分包括上述的抗感染药物（即式I结构的化合物），或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。上述具有羟基的抗感染药物与磷酸酯反应形成抗感染药物前体药物。这种前体药物比未形成前体药物的化合物具有更优异的溶解性；前体药物的溶解性大于100mg/ml，前体药物在水溶液中稳定，并通过血液中的酯酶和磷酸酯酶转化成活性成分，由此开发用于注射或口服的制剂。本专利技术的组合物可以包括至少一种具有类似于抗感染药物功能的有效成分。至于配制药物组合物，至少一种式Ⅰ的化合物可以与至少一种药物可接受载体混合。药物可接受载体可以包括生理盐水、无菌水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、生理盐水缓冲溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇等。根据用户需要，药物组合物可以含有常规赋形剂，如抗氧剂、缓冲、清污剂(soilcleaner)等。组合物也与稀释剂、崩解剂(diaintegrant)、表面活性剂、粘合剂、润滑剂、水溶液、悬浮液等混合，形成注射剂、粉剂、胶囊、颗粒、片剂等。优选情况下，根据疾病或组分，制剂通过使用Remington'sPharmaceuticalScience（最新版）(MackPublishingCompany，EastonPA等)所述的方法制备。本专利技术的化合物可以口服或肠道外给药，例如静脉、皮下、腹内、局部给药等本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗感染药物，该抗感染药物结构为式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种抗感染药物，该抗感染药物结构为式I所示：

Ⅰ。


2.根据权利要求l所述的抗感染药物，其特征在于：抗感染药物包括其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。


3.根据权利要求l所述的抗感染药物，其特征在于：所述抗感染药物结构中R1代表哌嗪基、2-甲基哌嗪基、2,4-二甲基哌嗪基、（S,S）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、（R,R）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基；
R2代表羟基、磷酸酯基、磷酸酯盐基、；R6代表1～10的烷基；
R3代表卤素、氢基；
R4代表酰胺基、羟基、磷酸酯基、磷酸酯盐基、；R6代表1～10的烷基；
R5代表代表甲基、甲基氧基、乙氧基、；X代表卤素、氢、n2代表1～3。


4...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨成，张起愿，
申请(专利权)人：陕西合成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61