一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医疗领域，具体涉及一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用，其具有如式(A)所示化合物结构，该类化合物可用于抗抑郁药物治疗应用，

【技术实现步骤摘要】
一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种新的一种吗啉苯甲酰胺类化合物、其制备方法和包含该化合物的组合物，以及应用。技术背景sigma-1受体(σ-1Receptor)，特别是sigma-1受体亚型的作用已被确定为神经精神疾病病理生理学的重要靶点，用于治疗神经精神疾病，如抑郁和焦虑的药物([J].HumanPsychopharmacology:ClinicalandExperimental,2010,25(3):193-200)。脑源性神经营养因子(BDNF)是抑郁症研究中研究最广泛的神经营养因子。一般而言，BDNF水平的降低与抑郁症的病理生理学相关，而其上调是抗抑郁治疗的特征，sigma-1受体参与BDNF表达的上调和BDNF激活的PLCγ/IP3/Ca2+信号传导途径的增强，因而具有治疗抑郁症的潜力([J].Pharmacology&therapeutics,2010,127(3):271-282)。WO2005089747A公开了一类氮杂双环衍生物，其化学结构如下所示，该类化合物主要作用于组胺H3受体，用于大脑老化相关的神经疾病，对sigma-1受体的具有药理活性的化合物中，如丙咪嗪(Imipramine)和氟伏沙明(fluvoxamine)，虽然二者对于抑郁症的治疗具有一定的疗效，但不良反应包括消化道不良反应、口干、嗜睡、低血压、心率加快、尿潴留、心电图改变、增加自杀风险等。因此筛选具有高活性，同时能够降低严重不良反应的可成药的sigma-1受体激动剂仍然是当前医药领域，尤其是抑郁症研究的热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有药物活性的吗啉苯甲酰胺类化合物及其在医疗领域的应用。本专利技术提供一种通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，其中：X1为O或S；R1和R2各自独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷氧基；Y选自式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示取代基：X2为O或S，n为0或1；R3和R4各自独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷氧基。本专利技术优选的实施例方案中，上述通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐中不包括：当Y选自式(I)所示取代基时，R1、R2、R3和R4同时为氢的情形。本专利技术进一步优选的实施例方案中：当R3为氢时，R4优选自卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代的C1-5的烷基，R1和R2如上述所定义；当R3和R4均不为氢时，R3和R4各自独立地优选自卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，R1和R2如上述所定义；当R3和R4均为氢时，R1和R2如上述所定义，但R2不为氢。本专利技术进一步优选的实施例方案中：当Y选自式(II)、式(III)或式(IV)所示取代基时，R2优选为氢。本专利技术进一步优选的实施例方案中，所述C1-5的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；所述C1-5的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基；所述卤素选自氟、氯、溴或碘。本专利技术进一步优选的实施例方案中，所述丙基选自正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)或异丙基((i-Pr、-CH(CH3)2)；所述丁基选自正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)或叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)；所述戊基选自正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)或2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。本专利技术进一步优选的实施例方案中，所述丙氧基选自1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)；所述丁氧基选自1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)；所述戊氧基选自1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)。本专利技术更优选的实施例方案中，所述C1-5的烷基优选自C1-3的烷基，所述C1-3的烷基选自甲基，乙基，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)或异丙基((i-Pr、-CH(CH3)2)。本专利技术更优选的实施例方案中，所述C1-5的烷氧基优选自C1-3的烷氧基，所述C1-3的烷氧基选自甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)或2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)。本专利技术优选的其他实施例方案中，所述通式(A)所示的化合物的示例化合物如下所示：表1通式(A)所示的化合物的示例化合物本专利技术进一步提供通式(A)所示的化合物、对映异构体的可药用的盐，所述可药用的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。本专利技术优选的实施例方案中，所述可药用的盐为通式(A)所示的化合物与其对应的酸制备得到。本专利技术进一步提供通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐的制备方法，具体为先通过式(a)所示化合物和式(b)所示化合物接合成苯甲酸母体，再与含氮类结构缩合而成。其中，Y选自式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示取代基：步骤1的反应条件为碳酸盐，有机溶剂，加热回流3～8h，优选6h；步骤2的反应条件为强碱，有机本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐：



其中，X1为O或S；
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷氧基；
Y选自式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示取代基：



X2为O或S，n为0或1；
R3和R4各自独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷氧基；
上述通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐中不包括：
当Y选自式(I)所示取代基时，R1、R2、R3和R4同时为氢的情形。


2.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，其特征在于，
当R3为氢时，R4优选自卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代的C1-5的烷基，R1和R2如权利要求1所定义；
当R3和R4均不为氢时，R3和R4各自独立地优选自卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，R1和R2如权利要求1所定义；
当R3和R4均为氢时，R1和R2如权利要求1所定义，但R2不为氢。


3.如权利要求1～2任一项所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，其特征在于，当Y选自式(II)、式(III)或式(IV)所示取代基时，R2优选为氢。


4.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，其特征在于，所述C1-5的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；所述C1-5的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基；所述卤素选自氟、氯、溴或碘。


5.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，其特征在于，所述通式(A)所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦飞，靖鹏，高梓真，邱印利，赵松，李颀楠，殷辉，陈寅，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32