一种化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种化合物及其制备方法和应用，将斯德酮与PBTs类化合物连接起来制备得到的化合物，包括这种化合物和/或其在药效学上可接受的盐的药物组合物不仅抗癌作用显著，有许多化合物的抗癌效果比(‑)‑Antofine还好，并且对于动物没有明显的毒性，同时还具有抗病毒的活性，能够用于制备预防和/或治疗癌症和/或抗病毒药物。

A compound and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，尤其是涉及一种化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
氮杂菲并吲哚里西啶和氮杂菲并喹喏里西啶生物碱是一类从于萝摩科、桑科、爵床科和樟科等植物家族分离出来的五环天然产物。自1935年第一个菲并吲哚里西啶生物碱—娃儿藤碱((R)-tylophorine)(如式A所示)被分离以来，已有众多的菲并吲哚里西啶生物碱被分离或合成出来，他们具有广泛的生物活性，如抗癌(抗肿瘤)、抗白血病、消炎、抗病毒、抗菌、抗阿米巴虫活性等，在众多的生物活性中，其独特的抗癌活性是最吸引人注意的。但同时他们对中枢神经系统的毒性也很大程度上影响了此类化合物的发展。在上世纪六十年代，密花娃儿藤碱(tylocrebrine)(如式A所示)由于具有良好的抗癌活性，曾被应用到临床研究，但是由于其在临床实验中表现出中枢神经系统毒性，从而导致方向迷失，共济失调，导致其最终没有取得临床应用。因此在此后的几十年里，菲并吲哚里西啶类生物碱的抗癌活性研究进入了低谷。式A娃儿藤碱和密花娃儿藤碱的结构式在上世纪九十年代，美国癌症研究院测试了该类生物碱对60多种癌细胞的抗癌活性，其中有很多化合物对54种人类癌细胞表现出了很好的抗癌活性，GI50小于10-8M，而且该类生物碱的作用机制与以往的抗癌药物都不一样。并且随着最近二十年菲并吲哚里西啶类生物碱研究的深入，人们对该类生物碱有了更深入的认识，发现不同的菲并吲哚里西啶类生物碱其细胞毒性是不同的。并且通过对菲并吲哚里西啶类生物碱的构效关系进行研究，发现菲环对保持生物活性非常重要，并且增大菲并吲哚里西啶生物碱的分子极性以及增加其水溶性可以降低其中枢神经系统毒性。根据上边所指思路，文献Bioorg.Med.Chem.2006,14,6560–6569和J.Med.Chem.2007,50,3674–3680报道了一系列具有抗癌活性的以菲环为基础娃儿藤碱衍生物(PBTs)，并指出化合物PBT-1(如式B所示)的抗癌活性特别显著：其对于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、耐药性鼻咽癌等癌细胞都有明显的抑制作用，它的盐酸盐对于这些癌细胞的IC50都在0.1μM以下，并且此化合物对于动物没有明显的毒性。通过继续的研究，Kuo-HsiungLee等申请了此类化合物及其抗癌作用的专利US8188089B2(如式C所示)，并在文献J.Med.Chem.2009,52,5262–5268上报道了此类化合物的抗癌机制。式B化合物PBT-1的结构式R是C1-C4的烷烃基，A选至于以下的结构：式C专利WO2010027424A2所保护PBTs类结构式而到目前为止PBTs类化合物抗癌效果最好的也就是文献J.Med.Chem.2009,52,5262–5268中报道的化合物21(如式D所示)，其抗癌效果(对肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌癌细胞的IC50最好的在0.08μM)还是与氮杂菲并吲哚里西啶生物碱类化合物(-)-Antofine(如式D所示)的抗癌效果有一定差距，(-)-antofine对对肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌癌细胞的半数抑制浓度(IC50)最差的在0.036μM，但其和其它菲并吲哚里西啶类生物碱一样也表现出中枢神经毒性(如：方向迷失和共济失调)。式DPBTs化合物21和(-)-Antofine的结构式
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供一种化合物及其制备方法和应用。本专利技术采用的技术方案是：一种化合物，如式M所示，其中，A为氢、卤素、低级烷烃基或低级烯烃基；R1-R8为氢、卤素、烷氧基、低级烷烃基和低级烯烃基中的一种；R9为氢、低级烷烃基、芳基(苯基或取代苯基)、芳烷基、芳硫烷基、杂环基；卤素是指F、Cl、Br、I；低级烷烃基是指1-4个碳的直链烷烃和支链烷烃基；如：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基；低级烯烃基是指1-4个碳的直链烯烃和支链烯烃基；烷氧基是指低级烷基通过氧与母核连接到一起；芳基是指苯基和低级烷基苯基、卤素苯基、羧基苯基、低级烷氧基苯基、羟基苯基；芳烷基是指芳基与母核通过亚甲基连接起来；杂环基是指取代和未取代的五元、六元环基，环中至少有一个杂原子，杂原子是指O、N、S。优选地，R1-R8包括至少一个烷氧基。优选地，R2和R3形成-O-CHR10-O-结构；或R5和R6形成-O-CHR10-O-结构；其中，R10为氢、卤素或低级烷烃；优选地，R9为苯基、烷基苯基、卤素苯基、羧基苯基、烷氧基苯基或羟基苯基。由化合物形成的酸的加成盐，为无机酸的盐或有机酸的盐；无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、山梨酸、抗坏血酸、扑酸、三氟乙酸、烟酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、对羟基苯甲酸、咖啡酸、绿原酸、5-磺基水杨酸或衣康酸。制备化合物的方法，将斯德酮与PBTs类化合物连接得到，具体步骤如下：将式1化合物斯德酮在酸性条件下与哌嗪和甲醛发生Mannich反应制备得到式2化合物；将式2化合物与式3化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式M化合物；B为Cl，Br，Oms或OT；优选地，式1化合物、哌嗪和甲醛的摩尔比值为1:2-4:2-4；优选地，Mannich反应温度为40-120℃，优选60-80℃；优选地，酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸，优选盐酸或醋酸；优选地，碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺，优选碳酸钾或三乙胺；优选地，式2化合物、式3化合物和碱的摩尔比值为1:0.8-1.1:1.2-2.5；优选地，亲核取代反应温度为-10℃-120℃，优选60-80℃；优选地，Mannich反应中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸，优选乙醇或醋酸；优选地，亲核取代反应溶剂选至甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。制备化合物的方法，将斯德酮与PBTs类化合物连接得到，具体步骤如下：将哌嗪和式3化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式4化合物；式4化合物在酸性条件下与式1化合物及甲醛发生Mannich反应制备得到式M化合物；其中B为Cl，Br，Oms或OTs；优选地，碱性条件为碳酸氢钠、碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于：如式M所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于：如式M所示，



其中，A为氢、卤素、低级烷烃基或低级烯烃基；
R1-R8为氢、卤素、烷氧基、低级烷烃基和低级烯烃基中的一种；
R9为氢、低级烷烃基、芳基、芳烷基、芳硫烷基、杂环基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1-R8包括至少一个烷氧基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R2和R3形成-O-CHR10-O-结构；
或R5和R6形成-O-CHR10-O-结构；
其中，R10为氢、卤素或低级烷烃；


4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R9为苯基、烷基苯基、卤素苯基、羧基苯基、烷氧基苯基或羟基苯基。


5.由权利要求1-4中任一所述化合物形成的酸的加成盐，其特征在于：为无机酸的盐或有机酸的盐；
无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；
有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、山梨酸、抗坏血酸、扑酸、三氟乙酸、烟酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、对羟基苯甲酸、咖啡酸、绿原酸、5-磺基水杨酸或衣康酸。


6.制备权利要求1-4中任一所述的化合物的方法，其特征在于：将斯德酮与PBTs类化合物连接得到；具体步骤如下：
将式1化合物斯德酮在酸性条件下与哌嗪和甲醛发生Mannich反应制备得到式2化合物；
将式2化合物与式3化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式M化合物；




B为Cl，Br，Oms或OT；
优选地，式1化合物、哌嗪和甲醛的摩尔比值为1:2-4:2-4；
优选地，Mannich反应温度为40-120℃，优选60-80℃；
优选地，酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸，优选盐酸或醋酸；
优选地，碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺，优选碳酸钾或三乙胺；
优选地，式2化合物、式3化合物和碱的摩尔比值为1:0.8-1.1:1.2-2.5；
优选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫岚，刘文娟，于鹏飞，
申请(专利权)人：天津孚音生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12