东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术属于生物医药领域，公开了如式I所示的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物，R选自H、乙酰氨基、氨基，X选自–(CH2)

Scopolamine, phenylsulfonylfurazan, nitrogen oxide derivatives and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物及其制备方法与用途
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物及其制备方法与应用。技术背景癌症又称恶性肿瘤，其形成和发展的内在机制十分复杂。据世界卫生组织(WTO)统计，全世界每年约有690万人死于癌症，预计到2035年全球癌症死亡人数将达到2400万。同时，全球每年因癌症带来的损失高达数千亿美元。因此，肿瘤已经对人类的健康和社会的进步构成了严重的危害。目前，肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗和化学治疗。化学治疗最为常见。尽管已有多种抗癌药物用于临床，但由于肿瘤细胞极易产生耐药性以及化疗药物毒副作用大等缺点，使得现有化疗药物难以满足临床治疗的需求。因此，寻求高效、低毒、靶向性强、生物利用度高的新型抗肿瘤药物具有重要的意义。东莨菪素(Scopoletin)为香豆素类天然产物，可从多种药用植物如颠茄科东莨菪、颠茄以及伞形科白芷、防风等中提取分离获得，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎等多种活性。东莨菪素对多种肿瘤细胞表现出较佳的增殖抑制作用，且对正常细胞无毒性，引起众多科研工作者的关注。作用机制研究表明，东莨菪素能够通过诱导细胞凋亡和周期阻滞途径杀伤肿瘤细胞[1]。尽管东莨菪素具有较明确的抗肿瘤活性，但其活性有待继续提高。一氧化氮(NO)能够调节多种细胞信号转导通路，已被证实是癌症治疗中有效的损伤介质。通常高浓度的NO能够显著抑制肿瘤细胞的增殖甚至诱导其死亡。药理研究表明，细胞内高浓度的NO可以通过上调p53，PARP，DNA-PK等相关蛋白的表达，从而抑制DNA修复[2]。现阶段，已经开发了许多化学NO供体以提供外源性NO。其中，苯磺酰基呋咱氮氧化物是一种重要的NO供体，可以释放高水平的细胞内NO进而抑制细胞的生长。参考文献：1、C.L.Li,X.C.Han,H.Zhang,J.S.Wu,B.Li,Effectofscopoletinonapoptosisandcellcyclearrestinhumanprostatecancercellsinvitro.Trop.J.Pharm.Res,2015,14,611–617.2、W.M.Xu,L.Z.Liu,M.Loizidou,M.Ahmed,I.G.Charles,Theroleofnitricoxideincancer.CellRes.2002,12,311–320.
技术实现思路
本专利技术的目的是采用骈合原理，以东莨菪素为先导化合物，通过不同链接臂在其C-7位引入苯磺酰基呋咱氮氧化物结构单元，同时在其C-3位引入不同取代基，旨在寻找抗肿瘤活性更强的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：如结构式I所示的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物：其中，R选自H、乙酰氨基、氨基；X选自–(CH2)n–，n＝2～6的整数。具体地讲，通式I所示的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物优选自下列化合物I-1到I-15：本专利技术的另一个目的是提供所述的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物的制备方法，包括：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，式Ⅱ所示化合物与溴醇反应生成式Ⅲ所示化合物；以二氯甲烷为反应溶剂，在催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)作用下，式Ⅲ所示化合物与3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物反应得到东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物。其中，R选自H、乙酰氨基、氨基；X选自–(CH2)n–，n＝2～6的整数。制备化合物III时，所述的碳酸钾和式Ⅱ所示化合物的摩尔比为1～3:1；所述的溴醇和式Ⅱ所示化合物的摩尔比为1～2:1；反应温度为50～60℃。制备化合物I时，所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和式III所示化合物的摩尔比为1～2:1；所述的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和式III所示化合物的摩尔比为1.5～3:1；反应温度为–15～0℃。本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物，它以本专利技术所述的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物类为有效成分，辅以药学上可接受的载体，制成任何药学上可接受的剂型。所述的剂型选自片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂。本专利技术的另一个目的是提供所述的莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物或以所述的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物类为有效成分的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。所述的肿瘤为乳腺癌、肝癌、肺癌。本专利技术的有益效果：本专利技术莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便，产率较高。药理实验研究表明，本专利技术化合物对肿瘤细胞的增殖抑制作用显著优于东莨菪素，具有优良的抗肿瘤活性，初步研究表明能够激活细胞线粒体凋亡途径，诱导肿瘤细胞死亡。因此，本专利技术化合物可以制备抗肿瘤药物。附图说明图1为化合物I-12免疫蛋白印记实验结果；其中，图1A为不同浓度化合物I-12作用8h后，细胞内Bcl-2、Bax、Bad、Cleaved-caspase-9、Cleaved-caspase-3、Cleaved-PARP蛋白表达水平的westernblot灰度显影；图1B为细胞内Bcl-2、Bax、Bad、Cleaved-caspase-9、Cleaved-caspase-3、Cleaved-PARP蛋白相对浓度。具体实施方案为进一步阐明本专利技术的技术方案，下面列举一系列实施例。这些实施例是例证性的，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1：3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物2)的制备反应瓶内加入苯硫酚(22.0g，0.2mol)、氢氧化钠(8.0g，0.2mol)、95％乙醇(90ml)，搅拌备用，缓慢滴加182ml含氯乙酸(20.3g，0.22mol)和碳酸钠(15.2g，0.11mol)的水溶液，室温搅拌3h，回流1h，冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇，5％盐酸调节pH值为6，过滤，得苯硫乙酸26g。反应瓶中加入苯硫乙酸(16.8g，0.1mol)、乙酸(75ml)，双氧水(6.8g，0.2mol)缓慢滴加至反应瓶中，室温搅拌3h，缓慢滴加硝酸(12.6g，0.2mol)，滴加完升温至100℃反应4h，过滤，干燥得白色结晶(化合物2)13.3g，产率44.1％。化合物2鉴定为3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。ESI-MS(m/z):389[M+Na]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:7.76–7.73(m,2H),7.81–7.77(m,2H),7.97–7.89(m,4H),8.13–8.10(m,2H).实施例2：7-羟基-6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式I所示的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物：/n

【技术特征摘要】
1.如式I所示的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物：



其中，R选自H、乙酰氨基、氨基；
X选自–(CH2)n–，n＝2～6的整数。


2.根据权利要求1所述的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物，其特征在于所述的衍生物选自以下化合物：





3.权利要求1所述的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物的制备方法，其特征在于包括：
以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，式Ⅱ所示化合物与溴醇反应生成式Ⅲ所示化合物；以二氯甲烷为反应溶剂，在催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)作用下，式Ⅲ所示化合物与3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物反应得到东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物；



其中，R选自H、乙酰氨基、氨基；
X选自–(CH2)n–，n＝2～6的整数。


4.根据权利要求3所述的东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物的制备方法，其特征在于所述的碳酸钾和式Ⅱ所示化合物的摩尔比为1～3:1；所述的溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈莉，石志贤，李娜，陈称，郁乃容，居伟，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32