二环内酰胺和其应用方法技术

本发明专利技术提供其中R

Dicyclolactam and its application

【技术实现步骤摘要】
二环内酰胺和其应用方法申请人于2016年7月1日提交了专利技术名称为“二环内酰胺和其应用方法”的PCT申请PCT/US2016/040659，所述PCT申请2017年12月29日进入中国国家阶段，申请号为201680039261.1，本申请为该申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.119(e)要求于2015年7月2日提交的美国临时专利申请62/188,153和2015年12月23日提交的美国临时专利申请62/387,295的优先权。上述申请的全部内容通过引用引入到本文中。
本专利技术涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的有机化合物，尤其涉及可用于治疗与炎症、细胞死亡等有关的疾病和病症的RIP1激酶抑制剂。
技术介绍
受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1是尤其涉及程序性细胞死亡途径例如坏死性凋亡(necroptosis)的介导的细胞信号转导的调节剂。坏死性(necroptotic)细胞死亡的最佳研究形式由TNFα(肿瘤坏死因子)启动，但坏死性凋亡还能够由TNFα死亡配体家族的其他成员(Fas和TRAIL/Apo2L)、干扰素、Toll样受体(TLRs)信号和通过DNA传感器DAI(干扰素调节因子的DNA依赖性激活因子)的病毒感染诱导[1-3]。TNFα与TNFR1(TNF受体1)的结合促使TNFR1三聚化和细胞内复合体Complex-I的形成。TRADD(TNF受体相关的死亡结构域蛋白)与TNFR1的细胞内死亡结构域结合并通过该两种蛋白质中存在的死亡结构域募集蛋白激酶RIP1(受体相互作用蛋白1)[4]。在初步募集至与TNFR1相关的信号复合体中后，RIP1易位至次级细胞质复合体Complex-II[5-7]。Complex-II由含有蛋白FADD(Fas相关蛋白)、RIP1、半胱天冬酶-8和cFLIP的死亡结构域形成。如果半胱天冬酶-8未被完全激活或其活性被阻断，则蛋白激酶RIP3被募集至复合体，形成坏死体(necrosome)，这将导致坏死性细胞死亡启动[8-10]。一旦形成坏死体，RIP1和RIP3就参与一系列自体和交叉磷酸化事件，这些事件对坏死性细胞死亡是必不可少的。坏死性凋亡可以被所述两种激酶中任一种的激酶失活突变完全阻断或被RIP1激酶抑制剂(necrostatins)或RIP3激酶抑制剂化学阻断[11-13]。RIP3的磷酸化允许坏死性细胞死亡的关键组分--假性激酶MLKL(混合谱系激酶结构域样)的结合和磷酸化[14,15]。坏死性凋亡在心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、炎症性肠病、视网膜变性和其他一些常见的临床疾病中具有重要的病理生理学意义[16]。因此，RIP1激酶活性的选择性抑制剂被期望作为由该途径介导并与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病的潜在治疗。先前已经描述了RIP1激酶的抑制剂。第一个发表的RIP1激酶活性抑制剂是necrostatin1(Nec-1)[17]。该最初的发现之后跟随着具有不同的阻断RIP1激酶活性的能力的改良版本的Nec-1[11,18]。最近，已经描述了另外的RIP1激酶抑制剂，其在结构上不同于necrostatin类化合物[19,20,21]。上面引用的参考文献，其每一篇都通过引用整体并入本文：1)VandenBerghe,T.,Linkermann,A.,Jouan-Lanhouet,S.,Walczak,H.和Vandenabeele,P.(2014)Regulatednecrosis:theexpandingnetworkofnon-apoptoticcelldeathpathways.Naturereviews.Molecularcellbiology.15,135-147.2)Newton,K.(2015)RIPK1andRIPK3:criticalregulatorsofinflammationandcelldeath.Trendsincellbiology.25,347-353.3)deAlmagro,M.C.和Vucic,D.(2015)Necroptosis:Pathwaydiversityandcharacteristics.SeminCellDevBiol.39,56-62.4)Chen,Z.J.(2012)UbiquitinationinsignalingtoandactivationofIKK.Immunologicalreviews.246,95-106.5)O'Donnell,M.A.,Legarda-Addison,D.,Skountzos,P.,Yeh,W.C.和Ting,A.T.(2007)UbiquitinationofRIP1regulatesanNF-kappaB-independentcell-deathswitchinTNFsignaling.CurrBiol.17,418-424.6)Feoktistova,M.,Geserick,P.,Kellert,B.,Dimitrova,D.P.,Langlais,C.,Hupe,M.,Cain,K.,MacFarlane,M.,Hacker,G.和Leverkus,M.(2011)cIAPsblockRipoptosomeformation,aRIP1/caspase-8containingintracellularcelldeathcomplexdifferentiallyregulatedbycFLIPisoforms.Molecularcell.43,449-463.7)Bertrand,M.J.,Milutinovic,S.,Dickson,K.M.,Ho,W.C.,Boudreault,A.,Durkin,J.,Gillard,J.W.,Jaquith,J.B.,Morris,S.J.和Barker,P.A.(2008)cIAP1andcIAP2facilitatecancercellsurvivalbyfunctioningasE3ligasesthatpromoteRIP1ubiquitination.MolCell.30,689-700.8)Wang,L.,Du,F.和Wang,X.(2008)TNF-alphainducestwodistinctcaspase-8activationpathways.Cell.133,693-703.9)He,S.,Wang,L.,Miao,L.,Wang,T.,Du,F.,Zhao,L.和Wang,X.(2009)Receptorinteractingproteinkinase-3determinescellularnecroticresponsetoTNF-alpha.Cell.137,1100-1111.10)Cho,Y.S.,Challa,S.,Moquin,D.,Genga,R.,Ray,T.D.,Guildford,M.和Chan,F.K.(2009)Phosp本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物:/n

【技术特征摘要】
20150702 US 62/188,153;20151223 US 62/387,2951.式I化合物:



或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H和未取代的C1-C4烷基；
A环选自环丙基、5至6元芳基和含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基；其中A环任选被以下基团取代:
(a)1-3个选自以下的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果A环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基或氰基；
(b)1个选自以下的取代基：C4-C6杂环基、C5-C6杂芳基、CH2-(C4-C6杂环基)、CH2CH2-(C4-C6杂环基)、CH2-(C5-C6杂芳基)、CH2CH2-(C5-C6杂芳基)；和任选的另一个选自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；或
(c)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环基或C4-C6环烷基；
B环是四唑基或含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基；其中B环任选被1-2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；并且其中如果B环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基或氰基；
C环选自苯基、5至6元杂芳基、5至7元环烷基和5至7元杂环基；其中C环任选被以下基团取代：
(a)1至4个选自以下的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果C环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基或氰基；
(b)1至2个选自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、CH2-(C4-C6杂环基)、CH2CH2-(C4-C6杂环基)和未取代的C5-C6杂芳基；或
(c)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环基或C4-C6环烷基；
L选自键、O、S、NH、NCH3、(CH2)m、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH和CH2N(CH3)，或L不存在，从而B环和C环稠合；
X选自O、S、SO、SO2、CH2、C(CH3)2、CF2和CHCF3；
Z1选自:
(i)C和N，当A环是5或6元杂芳基时，
(ii)C，当A环是5或6元芳基时，和
(iii)CH，当A环是环丙基时；
m是1或4；且
n是1或2；
前提是如果A环是6元芳基或6元杂芳基，则L不存在从而B环和C环稠合；
另外前提是如果A环是含有3个杂原子的5至6元杂芳基，则所述杂原子中的两个必须是氮；
另外前提是如果A环是未取代的6元芳基且L不存在，则所述稠合的B和C环不是未取代的吲哚基或被1或2个卤素原子取代的吲哚基；且
另外前提是如果B环是四唑基，则L选自CH2CH(CH3)、C(CH3)2、CF2；且C环是苯基。


2.式I(a)的根据权利要求1所述的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中
Z2、Z3和Z4各自独立地选自CRZ和NR8；
各RZ独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CH2(C3-C6环烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、CH2(C4-C6环烷氧基)、CH2(C4-C6环烷硫基)、苯基、苄基、4至6元杂环基；和5至6元杂芳基；
各R8是不存在，当它所连接的氮原子具有与其它原子的三个键时,或R8选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CH2(C3-C6环烷基)、C1-C6卤代烷基、CH2(C4-C6环烷氧基)、CH2(C4-C6环烷硫基)、苯基和苄基；
其中只有X是CH2、CF2、CH(CH3)、CH(CF3)、C(CH3)2或CH(OH)时，Z1是N；
其中如果Z1是N，则Z2、Z3或Z4中的至少一个是CRZ；
其中，当Z2和Z3各自独立地选自CRZ和NR8时，Z2和Z3与其各自的RZ和R8取代基一起可以形成6元芳基、6元杂芳基、5至6元环烷基或5至6元杂环基基团；
其中，当Z3和Z4各自独立地选自CRZ和NR8时，Z3和Z4与它们各自的RZ和R8取代基一起可以形成6元芳基、6元杂芳基、5至6元环烷基或5至6元杂环基基团。


3.根据权利要求2所述的式I(a)化合物，其中所述化合物具有选自以下的式：









其中各R9独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、(C1-C4烷氧基)-C1-C2烷基、苯基、苄基、C4-C6杂环基、CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(被1至2个氟原子取代的C3-C6环烷基)和CH2-(C4-C6杂环基)。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中各R9选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、CH2CH2OCH3、C3-C4环烷基、被1至2个氟原子取代的C3-C4环烷基、CH2-(C3-C4环烷基)、CH2-(被1至2个氟原子取代的C3-C4环烷基)和CH2-(C4杂环基)。


5.式I(b)的根据权利要求1所述的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中
Z1是CH；且
R2和R3各自独立地选自H、卤代、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、5至6元杂环基、5至6元杂芳基、-CH2(C3-C6环烷基)和-CH2(C4-C6杂环基)；前提是当R2和R3中每一个不是H时，一个必须是C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·帕特尔，G·汉密尔顿，C·斯蒂瓦拉，H·陈，G·赵，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH