异噁唑衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术一般涉及异噁唑衍生物及其制备方法和用途。具体地，本发明专利技术提供类法尼醇X受体(FXR)激动剂化合物以及其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N‑氧化物以及其化学保护的形式和前药。本发明专利技术还提供所述化合物的制备方法、中间体、包含所述化合物的药物组合物和药盒以及它们用于治疗由FXR介导的疾病或病症的用途。

Isoxazole derivatives and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异噁唑衍生物及其制备方法和用途专利
本专利技术一般涉及用于治疗由类法尼醇X受体(FXR)介导的疾病或病症的化合物，更具体地涉及FXR激动剂化合物以及其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物以及其化学保护的形式和前药。本专利技术还涉及所述化合物的制备方法、中间体、包含所述化合物的药物组合物和药盒以及它们的治疗用途。专利技术背景类法尼醇X受体(FXR，NR1H4)在肝、包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠在内的整个胃肠道、肾和肾上腺中表达(Kuipers，F.等，The Farnesoid X Receptor(FXR)as Modulator of Bile Acid Metabolism，Rev.Endocrine Metab.Disorders，2004，5：319-326)。FXR是已知作为核受体的配体活化的转录因子的一员。胆汁酸如鹅脱氧胆酸(CDCA)或者其牛磺酸或甘氨酸酰胺偶联物是FXR的内源性配体。胆汁酸与FXR结合后激活FXR，通过与视黄醇类X受体(RXR)的异二聚体复合物来控制多种基因的表达，包括在肝脏和循环系统中参与胆汁酸、胆固醇、三酸甘油酯、脂蛋白动态平衡的基因表达(Kalaany，N.Y.；Mangelsdorf，D.J.；LXRS and FXR：the yin and yang of cholesterol and fat metabolism，Annu.Rev.Physiol.，2006，68，159-191；Calkin，A.C.；Tontonoz，P.；Transcriptional integration of metabolism by the nuclear sterol-activated receptors LXR and FXR，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2012，13，213-224)。FXR似乎还通过上调成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或成纤维细胞生长因子19(猴、人)参与旁分泌和内分泌信号传导(T.Inagaki等，Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis.Cell Metab.，2005，2(4)，217-225)。胆汁酸是两亲性分子，它们形成胶束并将膳食中的脂质乳化。如果胆汁酸浓度过高也会产生细胞毒性，因此生理上有严格控制胆汁酸浓度的机制。FXR在控制胆汁酸在体内保持稳定状态中起着关键作用(Makishima，M.；Nuclear Receptors as Targets for Drug Development：Regulation of Cholesterol and Bile Acid Metabolism by Nuclear Receptors，J.Pharmacol.Sci.，2005，97：177-183)。此外，FXR还被证明调节超出代谢的复杂生物流程，如肝再生或肠屏障的完整性。FXR还对肠和肝脏的免疫系统有控制，有一定的抗炎作用(Modica，S.；Gadaleta，R.M.；Moschetta，A.；Deciphering the nuclear bile acid receptor FXR paradigm，Nucl.Recept.Signal.，2010，8，e005)。奥贝胆酸(Obeticholic Acid，6-Et CDCA)是一种比内源性配体CDCA活性更高的FXR受体激动剂，在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的IIa期临床研究中显示出对胰岛素敏感性有显著改善以及其他代谢方面的有益作用(Mudaliar，S.；Henry，R.R.；Sanyal，A.J.等，Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease，Gastroenterology，2013，145，574-582)。奥贝胆酸的IIb期研究显示72周的治疗对非酒精性肝炎(NASH)的组织病理学的改进也有益。在原发性胆汁性肝硬化(PBC)的III期研究中，患者的肝功能损害得到改善(Nevens，F.，Andreone，P.，Mazzella，G.等，The first primary biliary cirrhosis(PBC)phase 3 trial in two decades-an international study of the FXR agonist obeticholic acid in PBC patients，J.Hepatol.，2014，60，S525-S526)。WO2012087519中公开了一种FXR的激动剂或部分激动剂用于治疗由FXR介导的病症的方法。然而，现有技术中公开的FXR激动剂化合物在药效动力学或药代动力学性质方面仍存在缺陷。专利技术概述本专利技术概括地涉及通式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中：A选自亚噻唑基、亚苯基和亚吡啶基；B选自C6-10芳基以及包含独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的5至10元杂芳基；D是或Z是W选自N和CRd，优选地是CRd；Ra选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3至14元杂环基、C1-6烷基-O-、卤代C1-6烷基、卤代C3-8环烷基和卤代C1-6烷基-O-；Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH2、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基-O-、卤代C1-6烷基-O-、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C3-8环烷基-O-和卤代C3-8环烷基-O-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基-O-、卤代C1-6烷基-O-、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷基-NH-和(C1-6烷基)2-N-；R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171222 CN 2017114020822;20180116 CN 201810038649通式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，



其中：
A选自亚噻唑基、亚苯基和亚吡啶基；
B选自C
6-10芳基以及包含独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的5至10元杂芳基；

D是

Z是

W选自N和CR
d，优选地是CR
d；

R
a选自氢、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3至14元杂环基、C
1-6烷基-O-、卤代C
1-6烷基、卤代C
3-8环烷基和卤代C
1-6烷基-O-；

R
b、R
c和R
d各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH
2、硝基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、C
1-6烷基-O-、卤代C
1-6烷基-O-、C
3-8环烷基、卤代C
3-8环烷基、C
3-8环烷基-O-和卤代C
3-8环烷基-O-；

R
1和R
2各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH
2、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、C
1-6烷基-O-、卤代C
1-6烷基-O-、C
3-8环烷基、卤代C
3-8环烷基、C
1-6烷基-NH-和(C
1-6烷基)
2-N-；

R
3a、R
3b、R
3c和R
3d各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH
2、氧代、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、C
1-6烷基-O-、卤代C
1-6烷基-O-、C
3-8环烷基和卤代C
3-8环烷基；或者R
3a、R
3b、R
3c和R
3d中的任意二者共同形成C
1-6亚烷基，优选地，R
3a、R
3b、R
3c和R
3d中的任意二者共同形成C
2-6亚烷基，更优选地，R
3a和R
3b共同形成C
2-6亚烷基；

m和n各自独立地是0、1、2、3或4，优选地是0、1或2；并且
上述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被1个、2个或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氰基、-NH
2、硝基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、C
1-6烷基-O-、卤代C
1-6烷基-O-、C
3-6环烷基、卤代C
3-6环烷基、C
1-6烷基-NH-、(C
1-6烷基)
2-N-、羟基C
1-6烷基、氰基-C
1-6烷基、3至14元杂环基、C
6-14芳基和5至14元杂芳基。



权利要求1的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中A选自
以上基团通过1或2标记的两个位置之一与通式(I)中的环氮原子连接，并且另一位置与B基团连接。



权利要求1或2的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中B选自苯基以及包含独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的5至6元杂芳基；特别地，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、三嗪基、噁二唑基和噻二唑基；B优选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡唑基。


权利要求1-3中任一项的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中通式(I)中的
基团为



权利要求1-4中任一项的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中D是
优选是



权利要求1-5中任一项的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，蔡家强，吴勇勇，尹伟，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51