作为CD47信号传导通路抑制剂的1,2,4-噁二唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及抑制CD47信号传导通路的式(I)的化合物，涉及所述式(I)的组合物、方法和用途。本发明专利技术还涉及制备此类化合物的方法及此类化合物在治疗由CD47介导的疾病或病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为CD47信号传导通路抑制剂的1,2,4-噁二唑化合物相关申请本申请要求于2018年1月12日提交的印度临时申请号201841001438的权益，其内容以引用的方式整体并入本文。
本专利技术涉及作为CD47信号传导通路抑制剂的治疗上可用的式(I)的1,2,4-噁二唑化合物。本专利技术还涉及包含所述化合物或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体的药物组合物。
技术介绍
靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1的拮抗剂抗体会影响适应性免疫系统，主要是T细胞，并且已在多种癌症中显示出令人印象深刻的临床疗效。尽管这些基于T细胞的检查点抑制剂在部分患者中获得了成功，但大多数患者仍未表现出足够的临床反应。已知先天免疫系统细胞上的检查点蛋白也可以调节免疫反应。在先天免疫检查点蛋白中，CD47在各种恶性肿瘤中均被上调，从而负调节巨噬细胞介导的吞噬作用。CD47介导的吞噬作用主要是通过与巨噬细胞上表达的SIRP1α相互作用。SIRP1α/CD47的阻断已显示可显著增强肿瘤细胞吞噬作用和树突状细胞成熟，用于更好地呈递抗原，从而导致在癌症的临床前模本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180112 IN 2018410014381.一种式(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中，
Ra为氢或酰基；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基团取代的吡咯烷环；
R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。


2.如权利要求1所述的化合物，其中，
Ra为氢；并且R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；
Rb为氢；并且R3表示氢、-CH2-芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-杂芳基；其中所述芳基和杂芳基未被取代；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。


3.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。


4.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。


5.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CONH2、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。


6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。


7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。


8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-CH2-苯基。


9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3表示氢、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。


10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)4NH2或-CH2-咪唑基。


11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3表示氢、-CH2-苯基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2或-CH2-咪唑基。


12.如权利要求1所述的化合物，其中Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。


13.如权利要求1所述的化合物，其由式(I)的化合物表示，其中，
Ra为氢或酰基；并且R1表示氢、-CH2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3或-CH2-杂芳基；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代基团取代的吡咯烷环；
R2表示氢、-CH2-OH或-CH2-杂芳基；
Rb为氢；并且R3表示-CH2-芳基、-CH2COOH、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2COOH或-(CH2)4NH2。


14.如权利要求1所述的化合物，其由式(I)的化合物表示，
其中，
Ra为氢；并且R1表示-(CH2)2CONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-CH2-杂芳基；
R2表示-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH或-CH2-芳基；
Rb为氢；并且R3表示氢、-(CH2)2CONH2或-CH2-杂芳基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。


15.如权利要求1所述的化合物，其由式(IA)的化合物表示：



或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R1、Ra和R2如权利要求1所定义。


16.如权利要求15所述的化合物，其中R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基。


17.如权利要求15所述的化合物，其中R1表示-(CH2)2CONH2或-(CH2)2COOH。


18.如权利要求15所述的化合物，其中R2表示氢、-CH2-OH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基或-CH2-咪唑基。


19.如权利要求15所述的化合物，其中，
Ra为氢；并且R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-苯基、-CH2-吲哚基或-CH2-咪唑基；
R2表示氢、-CH2-OH-(CH2)2CONH2、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)2COOH或-CH2-苯基。


20.如权利要求1所述的化合物，其由式(IB)的化合物表示：



或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或立体异构体；其中R1、Ra、Rb和R3如权利要求1所定义。


21.如权利要求20所述的化合物，其中R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-吲哚基、-CH2-咪唑基或-CH2-咪唑基。


22.如权利要求20所述的化合物，其中R1表示氢、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2或-CH2-苯基。


23.如权利要求20所述的化合物，其中Rb为氢；R3表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)4NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基、CH2-吲哚基或CH2-咪唑基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。


24.如权利要求20所述的化合物，其中；
R1表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2-吲哚基、-CH2-咪唑基或-CH2-苯基；
Rb为氢；R3表示氢、-CH2-COOH、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-(CH2)4NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2COOH、-CH2-苯基、CH2-咪唑基或CH2-咪唑基；或者Rb和R3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。


25.如权利要求1所述的化合物，其由式(IC)的化合物表示：



或其药学上可接受的盐或酰胺或酯或其立体异构体；其中R1、Ra、R3和Rb如权利要求1所定义。


26.如权利要求25所述的化合物，其中Ra为氢；R1表示-(CH2)2COOH、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)4NH2；或者Ra和R1与它们所连接的原子一起形成吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：波塔伊尔·戈文丹·奈尔·萨斯库马，穆拉利达拉·拉马钱德拉，西塔拉马伊阿·塞提·苏达山·纳里马德帕里，G·陈纳德，
申请(专利权)人：奥瑞基尼探索技术有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN