一种双氟代螺环化合物的合成方法及其中间体技术

本发明专利技术提供了一种双氟代螺环化合物的合成方法及其中间体，由式Ⅱ化合物经氟化、还原、及后续的成环步骤制得，与现有的以羰基为前体直接氟化的技术相比，本发明专利技术避免了环内烯烃副产物的生成，制备及分离纯化的操作简单，工艺稳定；另外本发明专利技术的起始物料易得，节约了生产的成本。

Synthesis and intermediates of a difluoro spiro compound

【技术实现步骤摘要】
一种双氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
本专利技术涉及药物化学合成领域，具体涉及一种双氟代螺环的合成方法。
技术介绍
螺环化合物作为一种比较新颖的药物中间体，已经被广泛应用于药物研发领域，例如在WO2011114271A1中，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷可作为一系列具有生长激素释放肽拮抗剂活性化合物的母环结构组成部分：氟原子因其强电负性，经常被应用于化合物的结构优化，借以改善化合物的理化性质。因此，氟代的螺环化合物具有较大的作为药物研发结构优化中间体的潜力。一般来说，制备双氟代物的前体是羰基，经过氟化试剂的氟代，得到目标产品。但是在含六元环的螺环化合物中，一方面氟化试剂的氟代往往会产生大量的消除为环内烯烃的副产物，且烯烃和氟代物的性质很接近，造成产物的分离纯化困难；另一个方面，作为前体的羰基取代的螺环化合物本身也非常不易得，这很大程度制约了氟代螺环产品的开发和应用。
技术实现思路
针对现有的氟代螺环化合物制备中存在的原料不易得和副产物多的问题，本专利技术提供了一种双氟代螺环的合成方法及其中间体。一方面，本专利技术提供如下述结构所示的式Ⅳ化合物：其中，X选自C、N、O或S，且当X为N时，其被氨基保护基所取代，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基；R1选自氰基或-CH2OH。另一方面，本专利技术提供一种式Ⅳ化合物的制备方法，其由如下路线制得：其中，X选自C、N、O或S，且当X为N时，其被氨基保护基所取代，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基；R1选自氰基或-CH2OH；R2选自氰基或-COOR4；R3选自甲基或乙基；R4选自甲基、乙基或异丙基；含氟试剂选自二氟溴乙酸乙酯、二氟溴乙酸甲酯或二氟碘乙酸乙酯；优选的，式Ⅱ化合物：含氟试剂：锌或铜的摩尔比为1:1～3:1～3，更优选为1:2:2；优选的，式Ⅱ至式Ⅲ化合物的反应中加入四甲基乙二胺和醋酸；优选的，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。另一方面，本专利技术提供一种如下结构所示式Ⅰ化合物的制备方法，其由前述方法制备得到的式Ⅴ化合物作为起始原料制得，其中，X选自C、N、O或S，且当X为N时，其被氨基保护基所取代，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基；Y选自O、S、取代或非取代的N，且当Y为取代的N时，取代基选自苄基、二苯甲基或对甲苯磺酰基；当Y为非取代的N时，式Ⅰ化合物由如下路线制得：当Y为取代的N时，式Ⅰ化合物由如下路线制得：当Y为S时，式Ⅰ化合物由如下路线制得：当Y为O时，式Ⅰ化合物由如下路线制得：R5选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯；催化剂选自雷尼镍、Pd/C、Pd(OH)2/C、红铝或四氢锂铝；含氮试剂选自苄胺、二苯甲胺或对甲苯磺酰胺；关环试剂选自三苯基膦、对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯；当关环试剂为三苯基膦时，碱性试剂4选自偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二乙酯，当关环试剂选自对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯时，碱性试剂4选自叔丁醇钾或正丁基锂；优选的，碱性试剂1选自三乙胺、氢氧化钠、吡啶、DBU、DMAP或DIPEA；碱性试剂2选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、DBU或DIPEA；碱性试剂3选自碳酸钾、碳酸铯、DIPEA、DBU或吡啶；优选的，当Y为非取代的N时，式Ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:1～2:1～3，式Ⅴ化合物与碱性试剂2的摩尔比为1:1～3；当Y为取代的N时，式Ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:2～4:2～5，式Ⅴ化合物:含氮试剂:碱性试剂3的摩尔比为1:1～2:2～5；当Y为S时，式Ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:2～4:2～5；当Y为O时，式Ⅳ化合物:关环试剂:碱性试剂4的摩尔比为1:1～2:1～5；优选的，X为N，其被氨基保护基所取代，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基；Y为非取代的N，式Ⅰ化合物由如下路线制得：磺酰化试剂为甲磺酰氯，碱性试剂1为三乙胺，式Ⅳ化合物:磺酰化试剂:碱性试剂1的摩尔比为1:1～2:1～3；R5为甲磺酰基，催化剂为雷尼镍，碱性试剂2为三乙胺，式Ⅴ化合物与碱性试剂2的摩尔比为1:1～3。若无特殊说明，本专利技术所使用的试剂及起始物料均以市售的方式获得。本专利技术的优点在于，与现有的以羰基为前体直接氟化的技术相比，本专利技术避免了环内烯烃副产物的生成，制备及分离纯化的操作简单，工艺稳定；另外本专利技术的起始物料易得，节约了生产的成本。下面简写词的使用贯穿本专利技术:KHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基钾；NaHMDS：双(三甲基硅基)氨基钠；LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂；NaCl：氯化钠；DMSO：二甲基亚砜；DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺。具体实施方式实施例1式Ⅲ化合物的制备其中X为苄氧羰基取代的N，R2为氰基，R3为乙基。将二氟溴乙酸乙酯(150.00g，0.73mol，1.8eq.)溶于的四氢呋喃(1L)中，加入式Ⅱ化合物(93.00g，0.41mol，1.0eq.)、铜(54.00g，0.86mol，2.1eq.)、四甲基乙二胺(24.00g，0.204mol，0.5eq.)、醋酸(22.00g，0.366mol，0.9eq.),65℃下回流24h，加入500mL的饱和氯化铵水溶液分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，浓缩即得式Ⅲ化合物118.00g,收率为82％。式Ⅳ化合物的制备其中X为苄氧羰基取代的N，R1为氰基，R2为氰基，R3为乙基。将式Ⅲ化合物(118.0g，0.335mol，1.0eq.)溶于乙醇(450mL)中，控温低于5℃条件下，分批加入硼氢化钠(12.70g，0.335mol，1.0eq.)，加毕室温搅拌1h，加入水(100mL)，浓缩，加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相浓缩即得式Ⅳ化合物93.5g，收率为90.0％。LCMS：CALdMS：310.3MS：[M+H]+＝311.3。实施例2式Ⅲ化合物的制备其中X为C，R2为-COOCH3，R3为甲基。将二氟溴乙酸甲酯(75.6g，0.40mol，1.0eq.)溶于的四氢呋喃(500mL)中，加入式Ⅱ化合物(50.00g，0.40mol，1.0eq.)和锌粉(26.2g，0.40mol，1.0eq.),65℃下回流15h，加入250mL的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下述结构所示的式Ⅳ化合物：/n

【技术特征摘要】
1.如下述结构所示的式Ⅳ化合物：



其中，X选自C、N、O或S，且当X为N时，其被氨基保护基所取代，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基；
R1选自氰基或-CH2OH。


2.一种式Ⅳ化合物的制备方法，其特征在于由如下路线制得：



其中，X选自C、N、O或S，且当X为N时，其被氨基保护基所取代，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基；
R1选自氰基或-CH2OH；
R2选自氰基或-COOR4；
R3选自甲基或乙基；
R4选自甲基、乙基或异丙基；
含氟试剂选自二氟溴乙酸乙酯、二氟溴乙酸甲酯或二氟碘乙酸乙酯。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅱ化合物：含氟试剂：锌或铜的摩尔比为1:1～3:1～3，优选为1:2:2。


4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ至式Ⅲ化合物的反应中加入四甲基乙二胺和醋酸。


5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。


6.一种如下结构所示式Ⅰ化合物的制备方法，其由权利要求2、3或5中任一项制备得到的式Ⅳ化合物作为起始原料制得，



其中，X选自C、N、O或S，且当X为N时，其被氨基保护基所取代，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基；
Y选自O、S、取代或非取代的N，且当Y为取代的N时，取代基选自苄基、二苯甲基或对甲苯磺酰基；
当Y为非取代的N时，式Ⅰ化合物由如下路线制得：



当Y为取代的N时，式Ⅰ化合物由如下路线制得：



当Y为S时，式Ⅰ化合物由如下路线制得：



当Y为O时，式Ⅰ化合物由如下路线制得：



R5选自甲磺酰基、对甲苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雷亮，李磊，
申请(专利权)人：南京富润凯德生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32