反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐的中间体及制备方法和应用技术

本发明专利技术首次公开了一种合成反式‑1‑羟基‑1‑(三氟甲基)‑3‑氨基‑环丁烷盐酸盐的关键中间体及其制备方法和应用，包括以下步骤：以3‑羟基‑3‑(三氟甲基)环丁烷‑1,1‑二羧酸二异丙酯(化合物II)为原料，先通过羟基保护；二酯基双水解后脱羧；再经过Curtius重排得到反式(trans‑)构型与顺式(cis‑)构型的比例为78.3∶21.7，高选择性合成得到反式(trans‑)构型化合物I，通过结晶分离得到反式构型的化合物I；再脱保护基制得反式‑1‑羟基‑1‑(三氟甲基)‑3‑氨基环丁烷盐酸盐(化合物VIII)。

Intermediate of trans-1-hydroxy-1-(trifluoromethyl)-3-aminocyclobutane hydrochloride and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐的中间体及制备方法和应用
本专利技术涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐的中间体及制备方法和应用。
技术介绍
反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐是医药合成的一种重要中间体。可以用来制备一种代谢型谷氨酸受体(mGluR5)变构调节剂，广泛应用于新型抗精神分裂症药物的研究，因此具有广阔的市场前景。文献Ange.Chem.Inte.Edit.，52(2013)：1486-1489中报道了化合物XI的合成方法：试剂和条件：(a)NaH，苄溴，DMF，25℃，18h，收率：98％；(b)KOH，异丙醇，回流，3h，HCl，收率：64％；(c)叠氮磷酸二苯酯，三乙胺，甲苯，80℃，5h，叔丁醇，15h，收率：39％；(d)6NHCl，回流，6h，收率：72％。该方法报道了以3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯(化合物II)为原料，经过羟基保护得到化合物IV-1；经过单水解得到化合物IX；羧酸发生Curtius重排得到的化合物X；最后再脱保护制备化合物XI，四步收率为17.6％。其中化合物IX制备化合物X步骤中，得到顺式(cis-)和反式(trans-)两个构型，反式(trans-)构型与反式(cis-)构型的比例为33.3∶66.7。文献Org.Lett.，13(2011)：1646-1649中报道了如下合成方法：试剂和条件：(e)TBAF，三氟甲基三甲基硅烷，H2O/THF，0℃～室温，30min，收率80％。该方法羰基与三氟甲基三甲基硅烷发生亲核加成后，生成了顺式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-三甲基硅基环丁烷。其中反应得到了顺式(cis-)和反式(tran-)两个构型，反式(trans-)构型与顺式(cis-)构型的比例为6∶94。现有文献和专利报道中，关于1-位取代的3-三氟甲基-3-羟基环丁烷的制备，得到反式(trans-)和顺式(cis-)两个构型，其中大部分都是顺式(cis-)构型。专利US20130345204中公开了化合物XVI：化合物VIII可以用来制备化合物XVI，化合物XVI是一种代谢型谷氨酸受体(mGluR5)变构调节剂。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是针对现有技术合成3-取代-1-羟基-1-(三氟甲基)环丁烷类似化合物时，生成顺式(cis-)和反式(trans-)两个构型，而其中主要成分为顺式(cis-)构型的现状，提供了高选择性合成反式-1-羟基-1-(三氟甲基)3-氨基环丁烷盐酸盐的制备方法，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备。本专利技术提供了一种结构式(I)的化合物：其中：R1为H、苄基、对甲氧苄基或者3,4-二甲氧苄基；R2为H、叔丁氧羰基或者苄氧羰基。结构式(I-1)的化合物：其中：R2为H、叔丁氧羰基或者苄氧羰基。化合物I的制备方法：其中：R1为苄基、4-甲氧苄基或者3,4-二甲氧苄基；X为氯或者溴；R3为H、4-甲氧基或者3,4-二甲氧基；R2为H、叔丁氧羰基或者苄氧羰基。化合物II制备化合物IV的步骤中，所述的碱为氢化钠、丁基锂或者1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；反应温度为-40～40℃；化合物II、化合物III与碱的摩尔比范围为1∶1～2∶1～2。化合物IV制备化合物V的步骤中，碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或者乙醇钠；反应温度为20～70℃；化合物IV与碱的摩尔比范围为1∶2～1∶10。化合物V制备化合物VI的步骤中，反应温度为160～200℃。化合物VI制备化合物I的步骤中，溶剂为甲苯、叔丁醇或者甲苯/苯甲醇；反应温度范围80～110℃；化合物VI与DPPA的摩尔比范围为1∶1.0～1∶2。化合物I制备化合物VIII的方法，其中：R1为苄基、4-甲氧苄基或者3,4-二甲氧苄基；R2为H、叔丁氧羰基或者苄氧羰基；R4为叔丁氧羰基或者H。化合物I制备化合物VII的步骤中，还原剂为氢气、甲酸或者甲酸铵；催化剂为钯碳或者氢氧化钯碳。化合物VIII制备化合物I的步骤中，所述的酸为盐酸或者氯化氢；溶剂为甲醇、乙酸乙酯或者1,4-二氧六环。化合物I-1的制备方法：其中：R1为苄基、4-甲氧苄基或者3,4-二甲氧苄基；R2为H、叔丁氧羰基或者苄氧羰基；R4为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者H；还原剂为FeCl3、氢气、甲酸或者甲酸铵；催化剂为钯碳、氢氧化钯碳或者乙酸酐。其中如果R4为叔丁氧羰基或者苄氧羰基时，化合物I-1即为上述化合物VII，通过以下合成路线可以得到。以3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯(化合物II)为原料，先通过羟基保护；二酯基双水解后脱羧；再经过Curtius重排得到反式(trans-)构型与顺式(cis-)构型的比例为78.3∶21.7，高选择性合成得到反式(trans-)构型化合物I，通过结晶分离得到反式构型的化合物I，收率可达76％；再脱羟基保护基；最后脱氨基保护基制得反式-1-羟基-3-氨基-1-(三氟甲基)环丁烷盐酸盐(化合物VIII)。有益效果本专利技术以化合物II为原料，先通过羟基保护；二酯基双水解后脱羧；再经过Curtius重排得到反式(trans-)构型与顺式(cis-)构型的比例为78.3∶21.7，高选择性合成得到反式(trans-)构型化合物I，通过结晶分离得到反式构型的化合物I；再脱去保护基制得反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐(化合物VIII)，六步反应总收率可达29.6％。本专利技术中关键步骤化合物V合成化合物VI，再制备得反式(trans-)构型化合物I，两步收率达72.2％。化合物VI制备化合物I的步骤中，反应生成的反式(trans-)构型与顺式(cis-)构型的比例为78.3∶21.7，高选择性合成得到反式(trans-)构型化合物I，操作简便，适合大规模制备。有效解决了现有技术合成得到反式(trans-)构型的3-取代-1-羟基-1-(三氟甲基)环丁烷类似化合物收率低的缺陷。化合物VIII可以用来制备化合物XVI：可以采用以下合成路线：化合物XVI是一种代谢型谷氨酸受体(mGluR5)变构调节剂。说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DIPEA：二异丙基乙基胺；TEA：三乙胺；LiHMDS：双(三甲基硅基)氨基锂；NaHMDS：双(三甲基硅基)氨基钠；DCM：二氯甲烷；THF：四氢呋喃；MTBE：甲基叔丁基醚；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；TBAF：四丁基氟化铵；DPPA：叠氮磷酸二苯酯。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐明本专利技术，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1化合物IV-1的合成：氮气保护下将NaH(7.32g，0.183mol，1.0e.q.)加入到DMF(500mL)中，0℃，向其中加入化合物II(57.00g，0.183mol，1.0e.q.)，滴加溴化苄(31.30g，0.183mol，1.0e.q.)，控制T<10℃，滴加完毕，室温搅拌反应16h。LC-M本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
1.结构式(I)的化合物：其中：R1为H、苄基、4-甲氧苄基或者3,4-二甲氧苄基；R2为H、叔丁氧羰基或者苄氧羰基。2.根据权利要求1结构式(I)的化合物：其中：R2为H、叔丁氧羰基或者苄氧羰基。3.根据权利要求1中化合物I的制备方法，其特征在于，包括：其中：R1为苄基、4-甲氧苄基或者3,4-二甲氧苄基；X为氯或者溴；R3为H、4-甲氧基或者3,4-二甲氧基；R2为H、叔丁氧羰基或者苄氧羰基。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物IV的步骤中，所述的碱为氢化钠、正丁基锂或者1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；反应温度为-40～40℃。5.根据权利要求3或者权利要求4中所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物IV的步骤中，化合物II、化合物III与碱的摩尔比范围为1∶1～2∶1～2。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，碱为氢氧化锂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雷亮，石响，刘贵华，
申请(专利权)人：南京富润凯德生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32