氟化仲胺化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种氟化仲胺化合物及其合成方法和应用。以N,N‑双取代‑2,4‑二硝基苯磺酰胺分子为起始化合物，常温下巯基在有机碱存在条件下活化，与2,4‑二硝基‑苯磺酰胺结构发生亲核取代反应进行合成。本发明专利技术制备方法简单、产率高、易分离、纯度高；可以此制备氟化聚合物。化合物中含有多种化学活性基团，如羟基、氨基、羧基、乙炔基、叠氮基和巯基等，可以通过化学键合的方式，将此类化合物用于药物，聚合物，纳米载体及植入材料的氟化标记。再次，此类化合物结构中含有仲胺基团，具有pH响应性。

Secondary Amine Fluoride Compounds and Their Synthetic Methods and Applications

The present invention relates to a fluorinated secondary amine compound and its synthesis method and application. Starting from N, N disubstituted 2,4 dinitrobenzenesulfonamide molecule, the thiol group was activated in the presence of organic base at room temperature and synthesized by nucleophilic substitution reaction with 2,4 dinitrobenzenesulfonamide structure. The invention has the advantages of simple preparation method, high yield, easy separation and high purity, and can be used to prepare fluorinated polymer. Compounds containing a variety of chemical active groups, such as hydroxyl, amino, carboxyl, acetylene, azide and thiol, can be chemically bonded to fluorinate drugs, polymers, nanocarriers and implant materials. Thirdly, the structures of these compounds contain secondary amines, which are pH-responsive.

【技术实现步骤摘要】
氟化仲胺化合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及一种氟化仲胺化合物及其合成方法和应用。
技术介绍
磁共振成像(Magneticresonanceimaging，MRI)具有无创无辐射损伤的安全性，可向任意方位断层扫描(横断面、矢状面、冠状面和各种斜面等)技术灵活性，加以涵盖质子密度、弛豫、化学位移等多参数特征以及高空间分辨率和高对比度的优势，目前，氢核的磁共振成像(1HMRI)技术已广泛应用于临床医学中对疾病的筛查和病变组织的成像。另外，MRI也越来越多地被应用到基础生命科学研究领域，用以阐明疾病发生发展机制、辅助药物开发和疾病治疗的可视化研究。为了适应现代医学成像要求的提高和快速发展，研究新型的核磁共振成像探针成为研究的热点。其中19F作为定量MRI造影剂极具潜力。第一，无内源性背景干扰。相对于1HMRI受困于机体内无所不在的水分子造成的强烈背景干扰，机体内只有微量(＜10-6M)的氟以固态氟化合物形式存在于骨骼和牙齿中(T2→0)，远低于19FMRI的检测限，避免了连续采样及比较使用造影剂前后的图像差异，而这是在其他使用超顺磁(如氧化铁)和顺磁金属(如钆)的分子成像中所必须的。因此，高密度外源性氟化物在靶点的聚集为19FMRI提供了高信噪比(SNR)成像的可行性。第二，灵敏度高。19F的自旋量子数为I=1/2，旋磁比(γ)与1H核接近(40.08MHz/Tvs.42.58MHz/T)，灵敏度为1H的83%。第三，无放射性。19F是一种天然丰度为100%稳定同位素，在使用是无需同位素富集，使用过程中也无需放射性防护。第四，化学位移范围大。有机氟化物的化学位移范围约为400ppm，而1H信号仅20ppm左右。19F最外层有7个电子，而1H最外层只有一个电子，因此19F的化学位移和弛豫速率对化学键和微环境的变化更敏感，从而19FMRI可以提供体内药物存在形态及病灶区域微环境(如pH值、氧气浓度、粘度等)等其它方法难以获取的信息，而这些信息对于疾病的诊断和治疗至关重要(例如，如肿瘤在乏氧状态下会对放化疗产生抗药性)。第五，可定量检测。对于1HMRI造影剂通过改变局部组织中水质子的弛豫速率，增强正常与病灶部位对比度的方法，可以提供机体的生理和病理信息，但是很难做到定量检测和量化研究。19FMRI的信号强度与含量呈线性关系，因此可以提供体内含氟分子的分布、形态和量化信息，适合化学生物学研究、药物开发、疾病定量诊断和个性化药物治疗等。此外，对于不同浓度的研究体系可以灵活地选择适合的研究方法：对于19F磁共振信号强度高的体系，可以直接通过19FMRI以直观的影像方式研究该体系；对于19F磁共振信号强度低的体系，可以通过19FMRS以谱学的方式研究该体系。目前，很多全氟化合物分子，如全氟化碳(PFCs)、全氟聚醚(PFPEs)和全氟冠醚(PFCE)等，以及含氟高分子被作为示踪剂，应用于19F核磁共振成像(19FMRI)中。近年来19FMRI技术在生物医学研究领域中表现出的优势，已经使其成为了核磁共振成像领域中最具发展潜力的技术之一。19FMRI不仅将成为在其他模式成像技术上一种极为有效的辅助手段，而且作为一种具有高空间分辨率的成像探针，将在人类疾病的早期诊断和辅助治疗中发挥巨大的作用。因此，含氟化合物的开发具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种氟化仲胺化合物及其合成方法和应用。本专利技术制备方法简单、产率高、易分离、纯度高。首先，化合物中含有进行自由基聚合的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酰胺结构，可以此制备氟化聚合物。其次，化合物中含有多种化学活性基团，如羟基、氨基、羧基、乙炔基、叠氮基和巯基等，可以通过化学键合的方式，将此类化合物用于药物，聚合物，纳米载体及植入材料的氟化标记。再次，此类化合物结构中含有仲胺基团，具有pH响应性。本专利技术还特别用于制备氟化叔胺化合物。本专利技术提供的氟化仲胺化合物具有如下化学结构通式，其中，a-n是各自独立的整数。a-n=1~5。本专利技术提供的氟化仲胺化合物的合成方法是以N,N-双取代-2,4-二硝基苯磺酰胺分子（CN107721888A：氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体与合成方法和应用）为起始化合物，在常温下，巯基在有机碱存在条件下活化，与强拉电子基团2,4-二硝基-苯磺酰胺结构发生亲核取代反应，得到仲胺化合物。所述的有机碱是三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等，优选为三乙胺。具体合成方法包括的步骤：N,N-双取代-2,4-二硝基苯磺酰胺分子与有机碱（例如：三乙胺）在无水二氯甲烷溶剂中分散溶解，在冰浴条件下加入巯基乙酸的无水二氯甲烷溶液，并在室温下进行反应，反应液减压蒸馏除去水二氯甲烷溶剂，利用冰乙醚沉析的方法除去大部分的副产物，进一步进行柱层析分离，以乙酸乙醋/石油醚混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后，即得目标化合物。本专利技术提供的氟化仲胺化合物，其制备方法简单、产率高、易分离、纯度高。首先，化合物中含有进行自由基聚合的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酰胺结构，可以此制备氟化聚合物。其次，化合物中含有多种化学活性基团，如羟基、氨基、羧基、乙炔基、叠氮基和巯基等，可以通过化学键合的方式，将此类化合物用于药物，聚合物，纳米载体及植入材料的氟化标记。再次，此类化合物结构中含有仲胺基团，具有pH响应性。在相应的pKa下发生质子化，可通过调控X和R基团的类型进行调控。附图说明图1化合物M1的谱图表征：(A)核磁氢谱、(B)碳谱和(C)氟谱。图2化合物M2的谱图表征：(A)核磁氢谱、(B)碳谱和(C)氟谱。图3化合物M3的谱图表征：(A)核磁氢谱、(B)碳谱和(C)氟谱。图4化合物M4的谱图表征：(A)核磁氢谱、(B)碳谱和(C)氟谱。图5化合物M5的谱图表征：(A)核磁氢谱、(B)碳谱和(C)氟谱。图6化合物M3电位滴定曲线。图7化合物M3与甲基丙烯酸甲酯共聚物氟谱。图8化合物M3与甲基丙烯酸甲酯共聚物水溶液19FNMR信噪比与浓度线性关系。图9化合物M3与甲基丙烯酸甲酯共聚物水溶液19FMRI成像。具体实施方式下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。本专利技术提供的氟化仲胺化合物的合成方法是以N,N-双取代-2,4-二硝基苯磺酰胺分子为起始原料，其制备方法参见本申请人的专利技术专利申请（CN107721888A，名称为：氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体与合成方法和应用）。实施例1化合物M1的合成化合物M1的化学结构如下式所示。具体合成步骤如下：首先，在100mL圆底烧瓶中加入2-((2,4-二硝基-N-(2-氟乙基)苯基)磺酰胺甲基丙烯酸乙酯化合物(10mmol)，三乙胺(20mmol)，加入50mL无水二氯甲烷分散溶解，在冰浴条件下滴加巯基乙酸(13mmol)的无水二氯甲烷溶液，滴加完成后恢复至室温反应30min。将反应液减压蒸馏除去溶剂，利用冰乙醚沉析的方法除去大部分的副产物，进一步进行柱层析分离，以乙酸乙醋/石油醚混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后，即得目标化合物，收率85%。核磁氢谱、碳谱和氟谱表征如图1所示，数据如下所述：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.10(s,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟化仲胺化合物，其特征在于它具有如下化学结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种氟化仲胺化合物，其特征在于它具有如下化学结构通式：其中，a-n是各自独立的整数，a-n分别为：1~5。2.如权利要求1中所述氟化仲胺化合物，其特征在于它具有化合物M1、化合物M2化合物M3、化合物M4或化合物M5所示的结构。3.如权利要求1中所述氟化仲胺化合物的合成方法，其特征在于它是以N,N-双取代-2,4-二硝基苯磺酰胺分子为起始化合物，在常温下，巯基在有机碱存在条件下活化，与强拉电子基团2,4-二硝基-苯磺酰胺结构发生亲核取代反应，得到仲胺化合物：具体合成方法包括的步骤：N,N-双取代-2,4-二硝基苯磺酰胺分子与有机碱在无水二氯甲烷溶剂中分散溶解，在冰浴条件下加入巯基乙酸的无水二氯甲烷溶液，并在室温下进行反应，反应液减压蒸馏除去水二氯甲烷溶剂，利用冰乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄平升，王伟伟，宋会娟，孔德领，
申请(专利权)人：中国医学科学院生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：天津,12