本发明专利技术公开了式(A)所示的1,3-茚满二酮螺环化合物、或其光学异构体、或其与光学异构体的混合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。经试验证明，该结构的化合物具有广谱的抗肿瘤活性，还能对紫杉醇、顺铂或阿霉素耐药性癌细胞具有良好的抑制活性。同时，体内和体外试验证明，该结构的化合物能在80mg/kg和50mg/kg等剂量下显示出显著的抗肿瘤活性，安全有效。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种1，3-茚满二酮螺环化合物的抗肿瘤用途。
技术介绍
1，3_茚满二酮类螺环化合物广泛存在于天然产物中，具有独特的药理和生物活 性。 谢欣等人（XinXieetal. ,AsymmetricSynthesisofOxa-spirocyclicIndan oneswithStructuralCom-plexityviaanOrganocatalyticMichael-Henry-AcetalizationCascad，Synlett，2014, 25 (01) : 143-147)报道了一种式（1)所不 1，3_ 讳 满二酮类螺环化合物的制备方法，该方法以4-甲基-3-戊烯醛和2-硝基乙烯苯为初始原 料，以较高产率制备得到了高纯度的产品。 上述制备方法，提供了一种1，3_茚满二酮类螺环化合物的新骨架结构，这类骨架 结构可以简便高效地合成，为工业化生产提供了可靠的基础。但是，这类1，3_茚满二酮类 螺环化合物的药理活性却未见报道。
技术实现思路
本专利技术提供了通式（A)所示的1，3-茚满二酮螺环化合物、或其光学异构体、或其 与光学异构体的混合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用 途， 其中，&选自Η烷基、环烷基、芳香环基、或取代的芳香环基或芳香杂环基；进 一步地，&可以选自Cl~C4的烷基，含N、0或S的五元芳香杂环基，苯基，或取代的苯 基，所述取代基为卤素、C1~C4的烷氧基或C1~C4的烷基；更进一步地，所述取代基个 数为1或2 ;具体地，札可选自 R2选自Η或C1~C4的烷基； R3选自Η或C1~C4的烷基； X选自H、F、Cl、Br或I。 优选地，札选自苯基，且R2选自Η或C1~C4的烷基，R3选自Η或C1~C4的烷 基，X选自F、Cl、Br或I。更优选地，&选自苯基，且RjPR3均选自甲基，X选自F、Cl、Br 或I。 优选地，&选自苯基或被卤素、甲氧基、C1~C3烷基单取代的苯基，RjPR3均选 自甲基，X选自F、Cl、Br或I;所述卤素可选自F、C1或Br。 进一步地，本专利技术提供了式（I)所示的1，3-茚满二酮螺环化合物、或其光学异 构体、或其与光学异构体的混合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药 物中的用途， 进一步地，所述抗肿瘤药物是治疗白血病、前列腺癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、 乳腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、胃癌、宫颈癌、胰腺癌或卵巢癌的药物。 更进一步地，所述白血病是急性髓性白血病或急性T细胞白血病；所述肺癌是肺 腺癌。 进一步地，所述肿瘤是耐药性肿瘤。更进一步地，所述耐药性肿瘤是耐紫杉醇、顺 铂或阿霉素一种或多种的肿瘤。更进一步地，所述耐药性肿瘤是紫杉醇耐药卵巢癌、顺铂耐 药卵巢癌或阿霉素耐药乳腺癌。 进一步地，所述式（I)所示化合物与其光学异构体的混合物，该混合物的ee值 为 97%，dr值为 91:9。 本专利技术还提供了一种药物组合物，其特征在于：它是以前述化合物、或其光学异构 体、或其与光学异构体的混合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐或为活性成分，加 上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。 进一步地，所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。 更进一步地，所述抗肿瘤药物是治疗白血病、前列腺癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、骨髓 瘤、乳腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、胃癌、宫颈癌、胰腺癌或卵巢癌的药物。 进一步地，所述肿瘤是耐药性肿瘤。更进一步地，所述耐药性肿瘤是耐紫杉醇、顺 铂或阿霉素一种或多种的肿瘤。更进一步地，所述耐药性肿瘤是紫杉醇耐药卵巢癌、顺铂耐 药卵巢癌或阿霉素耐药乳腺癌。本专利技术中所述的耐药性肿瘤，可以包括耐药性癌症（refractorycancer)，是指对 诸如化学疗法、放射疗法或生物疗法的任何治疗获得抗性的癌症。具体地，可以包括采用紫 杉醇、顺铂、阿霉素的一种或多种药物的治疗方案治疗过的癌症。本专利技术的式（I)化合物可按照文献--XinXieetal. ,AsymmetricSynthesis ofOxa-spirocyclicIndanoneswithStructuralCom-plexityviaanOrganocatalytic Michael-Henry-AcetalizationCascad，Synlett，2014, 25 (01) :143_147，具体是在 supplermentarymataterial中提供的方法制备得到， 试验证明，本专利技术提供的化合物，具有广谱的抗肿瘤活性，IC50均低于3.6μg/ mL，还能对紫杉醇、顺铂或阿霉素耐药性癌细胞具有良好的抑制活性。同时，体内和体外试 验证明，本专利技术的化合物能在80mg/kg和50mg/kg等剂量下显示出显著的抗肿瘤活性，安全 有效。 显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容 所实现的技术均属于本专利技术的范围。【附图说明】 图1为式（I)化合物（L07)体内抗白血病活性试验结果。 图2为式（I)化合物（L07)体内抗结肠癌活性试验结果。【具体实施方式】 在下述实施例中，本专利技术的式（I)化合物（编号L07)均按照文献一一Xin Xieetal.,AsymmetricSynthesisofOxa-spirocyclicIndanoneswithStructural Com-plexityviaanOrganocatalyticMichael-Henry-AcetalizationCascade Synlett，2014,25(01) :143_147,具体是在supplermentarymataterial中提供的方法制 备得到，经核磁和液相色谱检测并计算，所得产品的ee值为97%，dr值为91:9。 其他试剂和材料均来源于市售的商品。 实施例1体外抗肿瘤活性实验 1实验材料 1. 1主要试剂RPMI-1640、DMEM和頂DM培养基、胎牛血清、胰酶购自GibcoBRL公司（Life technologiescorporation)。四甲基偶氮唑盐（MTT)、二甲基亚讽（DMSO)为Sigma公司 (USA)产品。L07由专利技术人合成，紫杉醇（批号：MUST-14110513,纯度>98% )购自于成都曼 斯特生物科技有限公司，阿霉素（批号=20140302,纯度>98% )、顺铂（批号：20130601，纯 度>98% )购自于南京康满林化工公司紫杉醇等对照药物购自南京康满林化工实业公司。 体外实验时用100%DMS0配制成10mg/mL储存液，置-20°C冰箱避光保存备用，临用时用完 全培养液稀释至所需浓度。 1. 2细胞系及培养 本实验所用的人白血病细胞株]\^4-11、1'即-1、1]87，人肺癌细胞株!10：827、!11975、 A549,人前列腺癌细胞株Lncap、DU145,人肝癌细胞株Huh-7,人宫颈癌本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(A)所示的1,3‑茚满二酮螺环化合物、或其光学异构体、或其与光学异构体的混合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途，其中，R1选自H、烷基、环烷基、芳香环基、取代的芳香环基或芳香杂环基；R2选自H或C1～C4的烷基；R3选自H或C1～C4的烷基；X选自H、F、Cl、Br或I。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭成，曹治兴，韩波，谢欣，李想，杨磊，冷海军，王彪，
申请(专利权)人：成都中医药大学，
类型：发明
国别省市：四川;51
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