作为ATF4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙炔氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺衍生物和相关化合物制造技术

本发明专利技术涉及取代的氮杂环丁烷衍生物。具体地，本发明专利技术涉及根据式(I)的化合物及其盐：其中C、D、L

2 - (4-Chlorophenoxy) - N - ((1 - (2 - (4-Chlorophenoxy) ethinylazacyclobutane-3-yl) methyl) acetamide derivatives and related compounds used as ATF4 inhibitors in the treatment of cancer and other diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ATF4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙炔氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺衍生物和相关化合物
本专利技术涉及取代的氮杂环丁烷衍生物，其为ATF4通路的抑制剂。本专利技术还涉及包含该化合物的药物组合物和使用该化合物用于治疗与激活的未折叠蛋白反应通路相关的疾病/损伤的方法，如癌症、癌前综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)和相关的朊病毒病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、创伤性脑损伤、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常，用于器官移植和用于移植用器官的运输中。
技术介绍
在后生动物中，不同的应激信号在共同效应子的丝氨酸51(翻译起始因子eIF2α)处的单个磷酸化事件处会聚。该步骤由哺乳动物细胞中的四种eIF2α激酶进行：PERK，其响应于内质网(ER)中未折叠蛋白的累积，GCN2响应于氨基酸饥饿和UV光，PKR响应于病毒感染，和HRI响应于亚铁血红素缺乏。这些信号通路的集合被称为“整合应激反应”(ISR)，因为它们聚集在同一分子事件上。eIF2α磷酸化导致翻译衰减，其后果使细胞能够应对变化的应激(1)。eIF2(包含三个亚单位α、β和γ)结合GTP和引发剂Met-tRNA以形成三元复合物(eIF2-GTP-Met-tRNAi)，后者又与扫描mRNA的5'UTR的40S核糖体亚单位结合，以选择起始AUG密码子。在其α-亚单位磷酸化后，eIF2成为其GTP-交换因子(GEF)，eIF2B的竞争性抑制剂(2)。磷酸化的eIF2与eIF2B的紧密和无效结合阻止了eIF2复合物与GTP的加载，从而阻止三元复合物的形成并减少翻译起始(3)。因为eIF2B比eIF2的丰度低，所以总eIF2中只有一小部分的磷酸化对细胞中的eIF2B活性具有显著影响。矛盾的是，在蛋白质合成减少的条件下，在其5'UTR中含有上游开放阅读框(uORF)的一组选定的mRNA被翻译上调(4,5)。这些包括哺乳动物ATF4(cAMP元件结合(CREB)转录因子)和CHOP(促凋亡转录因子)(6-8)。ATF4调节参与代谢和营养摄取的许多基因和额外的转录因子例如CHOP(其在翻译和转录控制下)的表达(9)。因此，eIF2α的磷酸化导致关键调节分子的优先翻译，并指导细胞转录组在细胞应激时的各种变化。eIF2α激酶中的一种即PERK位于ISR和未折叠蛋白反应(UPR)的交叉点，维持ER中蛋白质折叠率的稳态(10)。由于蛋白质折叠负荷和蛋白质折叠能力之间的不平衡，UPR由在ER腔中累积的未折叠或错误折叠的蛋白质激活，这种情况称为“ER应激”。在哺乳动物中，UPR包含ER-定位的跨膜传感器PERK、IRE1和ATF6介导的三个信号传导分支。这些传感器蛋白检测ER中未折叠蛋白的积累并穿过ER膜传递信息，启动独特的信号传导途径，其在广泛转录反应的激活中会聚，最终导致ER扩增(11)。PERK和IRE1的内腔应力感应结构域是同源的，并且可能通过直接结合未折叠的肽以类似方式激活(12)。该结合事件导致其胞质激酶结构域的寡聚化和反式自磷酸化，并且对于PERK，磷酸化其唯一已知底物eIF2α。通过这种方式，PERK激活可快速降低易位到ER腔中的新合成蛋白质的负荷(13)。在ER应激时，由IRE1引发的非常规mRNA剪接反应产生的转录因子XBP1s和通过蛋白水解并从ER膜释放产生的转录因子ATF6，与ATF4协同诱导巨大的UPR转录反应。UPR的转录靶标包括ER蛋白折叠机制、ER相关的降解机制，以及在分泌途径中起作用的许多其他组分(14)。尽管UPR最初可以缓解ER应激并因此赋予细胞保护作用，但持续和严重的ER应激导致细胞凋亡的激活，从而消除受损细胞(15,16)。抑制UPR和/或整合应激反应的小分子疗法可作为单一药物或与其他化疗联合用于癌症(17,18,19)，用于增强长期记忆(24，25)，用于神经变性疾病和朊病毒相关疾病(20)，用于白质病(VWM)(23)和用于受益于增加的蛋白质翻译的生物技术应用中。本专利技术一个目的为提供新的化合物，其阻止ATF4的翻译或为ATF4通路的抑制剂。本专利技术另一个目的为提供包含药学上可接受的赋形剂和式(I)的化合物的药物组合物。本专利技术另一个目的为提供用于治疗神经变性疾病、癌症、和其它与激活的未折叠蛋白反应通路相关的疾病/损伤如：阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病、和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、眼病、心律失常、用于器官移植和用于运输移植用器官的方法，其包括给药新的ATF4通路的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术涉及取代的氮杂环丁烷衍生物。具体地，本专利技术涉及根据式(I)的化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐：其中C、D、L1、L2、L3、R1、R2、R4、R5、R6、z2、z4、z5和z6如下定义。本专利技术还涉及以下发现，即式(I)的化合物作为ATF4通路的抑制剂有效。本专利技术还涉及以下发现，即式(I)的化合物阻止ATF4的翻译。本专利技术还涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗帕金森病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗肌萎缩侧索硬化的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗亨廷顿病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗克-雅二氏病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗进行性核上性麻痹(PSP)的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗痴呆的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗脊髓损伤的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗创伤性脑损伤的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗缺血性中风的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗糖尿病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式(I)的化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170703 IN 2017110233161.根据式(I)的化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐:



其中:
L1为键或选自：C1-4亚烷基和被氟取代1至4次的C1-4亚烷基；
L2为键或选自：-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、C1-6亚烷基、取代的C1-6亚烷基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-8杂亚烷基、取代的C1-8杂亚烷基、C1-8杂烷基和取代的C1-8杂烷基；环烷基和被独立地选自以下的取代基取代1至4次的环烷基：氟、-CH3、-OH、-CO2H和-OCH3；
L3为键或选自：-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、C1-6亚烷基、取代的C1-6亚烷基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-8杂烷基、取代的C1-8杂烷基、C1-8杂亚烷基和取代的C1-8杂亚烷基，或L3与D一起形成杂环烷基；
R5和R6，当存在时，独立地选自：氟、氯、溴、碘、氧代、-OCH3、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-CH(CH3)2、-C(CF3)3、–C(CH3)3、-CH2-CF3、-CH2-CH3、-CCH、-CH2CCH、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R1选自：氢、氟、-OH、-CH3和-OCH3；
R2和R4，当存在时，独立地选自：NR8、O、CH2和S；
R8选自：氢、-OH、C1-6烷基和被氟取代1至6次的C1-6烷基；
R9选自：氢、C1-6烷基和被氟取代1至6次的C1-6烷基；
C不存在或选自：苯基和吡啶基；
D不存在或选自：苯基和吡啶基，或D与L3一起形成杂环烷基；
z2和z4独立地为0或1；且
z5和z6独立地为0至5的整数；
条件是：
当L2为一价时；C不存在且z5为0；且
当L3为一价时；D不存在且z6为0。


2.权利要求1所述的化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐，该化合物通过下式(II)表示:



其中：
L11为键或C1-2亚烷基；
L12为键或选自：-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)3、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-、-NH-CH2-和环丙基，其中各取代基任选被-COOH取代；
L13为键或选自：-CH2-O-、-CH2-O-C(CH3)3，且L13与D1一起形成苯并四氢吡喃；
R11选自：氢、氟和-OH；
R15，当存在时，选自氯和-OCH3；
R16，当存在时，选自氯和-OCH3；
C1不存在或选自：苯基和吡啶基；
D1不存在或选自：苯基和吡啶基，或D1与L13一起形成苯并四氢吡喃；
z12为0或1；且
z15和z16独立地为0至3的整数；
条件是：
当L12为一价时；C1不存在且z15为0；且
当L13为一价时；D1不存在且z16为0。


3.权利要求1或2的化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐，该化合物通过下式(III)表示：



其中：
L22为键或选自：-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)3、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-、-NH-CH2-和环丙基，其中各取代基任选被-COOH取代；
R21选自：氢、氟和-OH；
R25不存在或为Cl；
C2不存在或为苯基；
Z22为0或1；且
条件是：
当L22为一价时；C2和R25不存在。


4.权利要求1所述的化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自:
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)乙酰胺；
N-((1-(2-(叔丁氧基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)乙酰胺；
6-氯-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)色满-2-甲酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)乙酰胺；
3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸4-氯苯乙基酯；
3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(4-氯苯氧基)乙基酯；
3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸4-氯苄基酯；
3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸新戊基酯；
N-(4-氯苄基)-3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
4-(4-氯苯氧基)-2-(3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸；
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺；和
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺。


5.药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。


6.在需要的哺乳动物中治疗选自以下疾病的方法：癌症、癌前综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关朊病毒病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、创伤性脑损伤、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、用于器官移植中和心律失常，所述方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。


7.权利要求6所述的方法，其中所述哺乳动物为人。


8.在需要的哺乳动物中治疗选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：M张，MP德马蒂诺，B卡里塔，R克里斯塔姆，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB