同位素富集的芳基磺酰胺CCR3拮抗剂制造技术

本文提供了用于调节CCR3活性的同位素富集的芳基磺酰胺，例如，式I所表示的同位素富集的芳基磺酰胺，及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善CCR3介导的疾病、紊乱或病症的一种或多种症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的引用本申请要求于2012年9月7日提交的美国临时专利申请序列号No.61/698,390的优先权，该专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文作为参考。
本文提供了用于调节CCR3活性的同位素富集的芳基磺酰胺，及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善CCR3介导的疾病、紊乱或病症的一种或多种症状的方法。
技术介绍
CC趋化因子受体3(CCR3)是7次跨膜G蛋白偶联受体，其结合至多种CC趋化因子，包括嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin，CCL11)、嗜酸性粒细胞趋化因子-2(eotaxin-2，CCL24)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3(eotaxin-3，CCL26)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)和RANTES(CCL5)。已知CCR3是过敏性炎性细胞上表达的主要趋化因子受体，所述过敏性炎性细胞包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和辅助性T细胞2型CD4+细胞(Combadiere等人,J.Biol.Chem.1995,270,16491-16494；Post等人,J.Immunol.1995,155,5299-5305)。嗜酸性粒细胞涉及一些过敏性疾病的病理发生，如支气管气喘(Durham and Kay,Clin.Allergy 1985,15,411-418；Kroegel等人,J.Allergy Clin.Immunol.1994,93,725-734)、过敏性鼻炎(Durham,Clin.Exp.Allergy 1998,28Suppl.2,11-16)、特应性皮炎(Leung,J.Allergy Clin.Immunol.1999,104,S99-108)和嗜酸粒细胞性胃肠炎(Bischoff等人,Am.J.Gastro.1999,94,3521-3529)。已证明活化的嗜酸性粒细胞释放主要碱性蛋白质(MBP)，其阻断神经上的抑制性M2毒蕈碱型受体(M2Rs)，从而提高乙酰胆碱释放并加强迷走神经介导的支气管收缩(Evans等人,J.Clin.Invest.1997,100,2254-2262)。已有多篇报道表明CCR3在过敏性病况中起重要作用。例如，已报道了在特应性和非特应性哮喘患者中，CCR3及其配体、嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-2、RANTES和MCP-4的mRNA和蛋白水平均提高(Ying等人,J.Immunol.1999,99,6321-6329)。还已表明在实验性哮喘的急性模型中，CCR3基因缺失损害嗜酸性粒细胞的招募(Humbles等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2002,99,1479-1484；Ma等人,J.Clin.Invest.2002,109,621-628；Pope等人,J.Immunol.2005,175,5341-5350；Fulkerson等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2006,103,16418-16423)。此外，研究表明CCR3拮抗剂(如抗CCR3单克隆抗体)阻断CCR3-配体与CCR3转染子或嗜酸性粒细胞的结合，从而阻断CC趋化因子(如嗜酸性粒细胞趋化因子、RANTES或MCP-3)诱导的嗜酸性粒细胞的趋化作用(Heath等人,J.Clin.Invest.1997,99,178-184；Grimaldi等人,J.Leukocyte Biol.1999,65,846-853；Justice等人,Am.J.Physiol.2003,284,L168-L178)。因此，CCR3拮抗剂对炎性疾病，如过敏性鼻炎和变应性哮喘的治疗可能是有用的。另外，由于已知CCR3是某些微生物的进入共受体，因此CCR3拮抗剂对阻断某些微生物(如HIV)对CCR3表达细胞的感染可能是有用的。专利技术概述本文提供了式I的芳基磺酰胺：或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对应异构体的混合物、互变异构体或两种或更多种互变异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：R1、R2、R3、R4、R5和R8各自独立地为(a)氢、氘、卤素、氰基、硝基、或胍；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R6、R7和R9各自独立地为(a)氢或氘；R10是(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R11是(a)氘、卤素、氰基、硝基、氧代或胍；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的同位素富集的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对应异构体的混合物、互变异构体、或两种或更多种互变异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：R1、R2、R3、R4、R5和R8各自独立地为(a)氢、氘、卤素、氰基、硝基、或胍；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R6、R7和R9各自独立地为(a)氢或氘；R10是(a)氢；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R11是(a)氘、卤素、氰基、硝基、氧代、或胍；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、杂芳基或杂环基；或者每对R1b和R1c与它们所连接的N原子一起独立地形成杂芳基或杂环基；X是O或S；m是0、1、2或3的整数；n是1、2或3的整数；和p是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的整数；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一种实施方式中，被1个、2个、3个或4个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个，在一种实施方式中，被1个、2个、3个或4个取代基Qa取代；或(iii)每对Rb和Rc连同它们所连接的N原子一起形成杂环基，其任选地被一个或多个，在一种实施方式中，被1个、2个、3个或4个取代基Qa取代；其中...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.07 US 61/698,3901.式I的同位素富集的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对应异构体的混
合物、互变异构体、或两种或更多种互变异构体的混合物；或其可药用盐、
溶剂化物、水合物或前药；
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R8各自独立地为(a)氢、氘、卤素、氰基、
硝基、或胍；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、
–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、
–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、
–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、
–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、
–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、
–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R6、R7和R9各自独立地为(a)氢或氘；
R10是(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、
–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或
–S(O)2NR1bR1c；
R11是(a)氘、卤素、氰基、硝基、氧代、或胍；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、
–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、
–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、
–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、

\t–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、
–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或者每对R1b和R1c与它
们所连接的N原子一起独立地形成杂芳基或杂环基；
X是O或S；
m是0、1、2或3的整数；
n是1、2或3的整数；和
p是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的整数；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳
基任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰
基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，
在一种实施方式中，被1个、2个、3个或4个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、
–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、
–OC(O)NRbRc、–OC(NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、
–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、
–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、
–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，
其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯
基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其
各自任选地被一个或多个，在一种实施方式中，被1个、2个、3个或4个
取代基Qa取代；或(iii)每对Rb和Rc连同它们所连接的N原子一起形成
杂环基，其任选地被一个或多个，在一种实施方式中，被1个、2个、3个
或4个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环
基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、
–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、
–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、
–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、
–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢或氘；(ii)
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳

\t基或杂环基；或(iii)每对Rf和Rg连同它们所连接的N原子一起形成杂环
基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R11是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R11是氘。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，p是2、4或6。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对应异构体的混
合物、互变异构体或两种或更多种互变异构体的混合物；或其可药用盐、
溶剂化物、水合物或前药；其中，R11a、R11b、R11c、R11d、R11e和R11f各自
独立地为氢或氘。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R11a和R11b是氢。
7.根据权利要求5所述化合物，其中，R11a和R11b是氘。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中，R11c和R11d是氢。
9.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中，R11c和R11d是氘。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的化合物，其中，R11e和R11f是氢。
11.根据权利要求5-9中任一项所述的化合物，其中，R11e和R11f是氘。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3、
R4和R5各自独立地为氢、氘、卤素或C1-6烷基，其任选地被一个或多个取
代基Q取代。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3、
R4和R5中的两个是卤素或C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；
并且其余的三个是氢或氘。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5中的
两个是氯、甲基、-CH2D、-CHD2或-CD3；并且其余的三个是氢或氘。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中，R1是氢。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中，R1是氘。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中，R2是氯。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中，R2是甲基、
-CH2D、-CHD2或-CD3。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，R1是氯。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，R1是甲基、
-CH2D、-CHD2或-CD3。
21.根据权利要求1-14、19和20中任一项所述的化合物，其中，R2是氢。
22.根据权利要求1-14、19和20中任一项所述的化合物，其中，R2是氘。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中，R4是氯。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中，R4是甲基、
-CH2D、-CHD2或-CD3。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，R3是氢。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，R3是氘。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中，R5是氢。
28.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中，R5是氘。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中，R6是氢。
30.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中，R6是氘。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中，R7是氢。
32.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中，R7是氘。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中，R9是氢。
34.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中，R9是氘。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中，R8是氰基或硝
基。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中，R8是氰基。
37.根据权利要求35所述的化合物，其中，R8是-13CN。
38.根据权利要求35所述的化合物，其中，R8是硝基。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中，R10是氢。
40.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中，R10是氘。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中，X是O。
42.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中，X是S。
43.根据权利要求1-4和12-42中任一项所述的化合物，其中，m是1。
44.根据权利要求1-4和12-43中任一项所述的化合物，其中，n是1
或2。
45.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
化合物
R1R3R5R6R7R91
D
H
H
H
H
H
2
H
D
H
H
H
H
3
H
H
D
H
H
H
4
H
H
H
D

【专利技术属性】
技术研发人员：泰·纬·利，加勒特·托马斯·波特，
申请(专利权)人：埃克希金医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US