【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2009年4月22日提交的美国临时申请No.61/171,780的优先权，在此引入该相关申请的全部公开内容作为参考。领域本文提供的是用于调控CCR3活性的芳基磺酰胺及其药物组合物。本文还提供的是它们用于治疗、预防或缓解CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。背景CC趋化因子受体3(CCR3)是一种七次跨膜G蛋白偶联受体，其与各种C-C趋化因子结合，包括嗜酸性粒细胞趋化因子(CCL11)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3(CCL26)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)和RANTES(CCL5)。CCR3已知是一种在过敏性炎性细胞上表达的主要趋化因子受体，包括嗜红细胞、嗜碱细胞、肥大细胞和II型T辅助CD4+细胞(Combadiere等人，J.Biol.Chem.1995，270，16491-16494；Post等人，J.Immunol.1995，155，5299-5305)。嗜红细胞嗜红细胞牵连到多种过敏性疾病的发病机制，如支气管哮喘(Durham和Kay，Clin.Allergy 1985，15，411-418；Kroegel等人，J.Allergy Clin.Immunol.1994，93，725-734)、过敏性鼻炎(Durham，Clin.Exp.Allergy 1998，28 Suppl.2，11-16)、过敏性皮炎(Leung，J.Allergy Clin...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.22 US 61/171,7801.一种式I的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或两种以上的非对映异
构体的混合物、互变异构体或两种或两种以上的互变异构体的混合物；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6每一个独立地是(a)氢、卤素、氰基、硝基
或胍；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳
烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、
-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、
-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、
-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、
-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、
-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、
-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
R7是(a)卤素、氰基、硝基、氧代或胍；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、
-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、
-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、
-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、
-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、
-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、
-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
X是O或S；
RYa是-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(S)NR1bR1c、
-C(S)NR1aC(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(NN02)NR1bR1c、-S(O)R1a、
-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；条件是RYa不是-C(O)O-叔丁基；
m是0～3的整数；
n是1～3的整数；
p是0～4的整数；和
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
C3-7环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或每对R1b和R1c与它们连接的
氮原子一起独立地形成杂芳基或杂环基；
条件是所述化合物不是4-(2-(3，5-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)哌
嗪-1-甲醛；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳
基任选地被一个或多个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素
和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q所取代，
在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q所取代；和(c)-C(O)Ra、
-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、
-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、
-O S(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、
-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、
-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，
其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选
地被一个或多个取代基Q所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个
取代基Q所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任
选地被一个或多个取代基Q所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4
个取代基Q所取代；
其中每个Q独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、
C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)
-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、
-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、
-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、
-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、
-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环
基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中RYa是-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、
-C(S)NR1bR1c、-C(S)NR1aC(O)NR1bR1c、-C(NNO2)NR1bR1c或-S(O)2R1a。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1a是(a)氢；(b)C1-6烷基，
任选地被1、2或3个取代基所取代，每个取代基独立地选自氰基、卤素、
C3-7环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-SRa，其
中环烷基、芳基、杂芳基和杂环基每一个进一步任选地被1、2或3个取代
基所取代，每个取代基独立地是卤素或C1-6烷基；(c)C1-6烯基，任选地被
C6-14芳基所取代；(d)C3-7环烷基，任选地被1或2个C6-14芳基所取代；(e)
C6-14芳基，任选地被1、2或3个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤
素、硝基、氰基、-ORa、-C(O)Ra和C1-6烷基，其中烷基进一步任选地被1、
2或3个卤素所取代；(f)杂芳基，任选地被1、2或3个取代基所取代，每
个取代基独立地是卤素或C1-6烷基；或(g)杂环基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中R1a是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，每一个任选地
被1或2个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、-ORa、-SRa和-C(O)Ra，
其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基每一个任选地进一步被1或2
个取代基所取代，每个取代基独立地是卤素或C1-6烷基。
5.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中R1a是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，每一个任选地
被1或2个取代基所取代，每个取代基独立地选自氟、氯、氰基、硝基、
甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、(1S，2S，4R)-7，7-二甲基
双环[2.2.1]-庚基、苯基、氯苯基、呋喃基、吗啉基、乙酰基、丙酰基和乙
氧基羰基。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R1a是(a)氢；(b)C1-6烷基，任选
地被取代基所取代，所述取代基选自氯、氰基、乙氧基、甲硫基、(1S，2S，4R)7，7-
二甲基双环[2.2.1]-庚基、苯基、氯苯基、呋喃基、吗啉基、丙酰基和乙氧
基羰基；(c)C2-6烯基，任选地被苯基所取代；(d)C3-7环烷基；(e)C6-14芳基，
任选地被1或2个取代基所取代，每个取代基独立地选自氟、氯、氰基、
硝基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基和乙酰基；(f)杂芳基，任选地被1
或2个甲基所取代；或(g)杂环基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1a是(a)氢；(b)甲基、乙基、
丙基，丁基或戊基，每一个任选地被取代基所取代，所述取代基选自氯、
氰基、乙氧基、甲硫基、(1S，2S，4R)7，...
【专利技术属性】
技术研发人员：泰·纬·利，贾瑞德·安德鲁·福里斯特，
申请(专利权)人：埃克希金医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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