本发明专利技术涉及作为β-分泌酶(也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2)抑制剂的新的3-氨基-5,6-二氢-1H-吡嗪-2-酮衍生物。本发明专利技术还涉及包含此类化合物的药用组合物、制备此类化合物和组合物的方法，和此类化合物和组合物预防和治疗涉及β-分泌酶的病症的用途，所述病症比如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知减退、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森病相关痴呆或者β-淀粉样蛋白相关痴呆。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6-二氢-1h-吡嗪-2-酮衍生物的制作方法, 6- 二氢-1 H-吡嗪-2-酮衍生物专利
本专利技术涉及作为β -分泌酶(也称为β -位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE, BACEU Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶(memapsin) 2)抑制剂的新的3-氨基-5，6-二氢-IH-批嗪-2-酮衍生物。本专利技术还涉及包含此类化合物的药用组合物、制备此类化合物和组合物的方法，和此类化合物和组合物预防和治疗涉及β_分泌酶的病症的用途，所述病症比如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知减退、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森病相关痴呆或者淀粉样蛋白相关痴呆。专利技术背景阿尔茨海默病(AD)是与老化有关的神经变性疾病。AD患者患有认知缺陷和记忆丧失以及行为问题比如焦虑。虽然超过90% AD受累者具有散发形式的病症，但少于10%病例是家族性或遗传性的。在美国，10名65岁的人中约I名具有AD，而在85岁的人中每2人有 I人受AD影响。从初次确诊开始平均寿命预期是7-10年，AD患者需要在非常昂贵的辅助生活机构中或者由家庭成员精心照料。随着人群中老年人数量增加，AD得到越来越多的医学关注。目前可获得用于AD的疗法只治疗疾病的症状，包括用以改善认知性质的乙酰胆碱酯酶抑制剂以及用以控制与这种疾病相关的行为问题的抗焦虑药和抗精神病药。在AD患者脑中的标志性病理特征是通过tau蛋白高度磷酸化产生的神经原纤维缠结和通过β-淀粉样蛋白1-42 (Αβ 1-42)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑。A β 1_42形成低聚物，然后是原纤维，最后是淀粉样蛋白斑。低聚物和原纤维据信特别具有神经毒性，可导致与AD相关的大部分神经损伤。预防Αβ 1-42形成的剂具有成为治疗AD的疾病调节剂的可能。Αβ 1-42从淀粉样蛋白前体蛋白(APP)产生，由770个氨基酸组成。Aβ 1-42 的N-端由β-分泌酶(BACE)裂解，然后Y-分泌酶裂解C-端末端。除了 Αβ 1-42以外， Y-分泌酶还释放A β 1-40 (主要裂解产物)以及A β 1-38和Αβ 1_43。这些Αβ形式还可聚集以形成低聚物和原纤维。因此，预期BACE的抑制剂将预防Aβ 1-42以及Αβ 1-40, Aβ 1-38和Αβ 1-43的形成，并将为治疗AD的可能的治疗剂。专利技术概述本专利技术涉及式(I)化合物权利要求1.式⑴化合物2.权利要求I的化合物，或其加成盐或溶剂合物，其中 R1和R2独立选自C1^烷基；X1、X2、X3、X4独立是C (R3)，其中每个R3选自氢和卤代基；L是键或-N (R4)CO-,其中R4是氢；Ar是同芳基或杂芳基；其中同芳基是苯基或者被I或2个选自卤代基、氰基、C1^3烷基和Cu烷基氧基的取代基取代的苯基；杂芳基选自各自被I或2个选自卤代基、氰基、C1^3烷基和CV3烷基氧基的取代基任选取代的吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。3.权利要求I的化合物，或其加成盐或溶剂合物，其中 R1和R2是甲基；X1J2J3J4 是 CH ；L是键或-N (R4)CO-,其中R4是氢；Ar是同芳基或杂芳基；其中同芳基是苯基或者被I或2个选自氯代基和氰基的取代基取代的苯基；杂芳基选自各自被I或2个选自氯代基、氟代基、氰基、甲基和甲氧基的取代基任选取代的吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。4.权利要求I的化合物，或其加成盐或溶剂合物，其中 R1和R2是甲基；X1 是 CH 或 CF ;X2、X3 和 X4 是 CH ;L 是-NHCO-；Ar是5-氣代-卩比淀~2~基。5.权利要求I的化合物，或其加成盐或溶剂合物，其中R1和R2是甲基；X1 和 X3 是 CH 或 CF ；X2 和 X4 是 CH ;L是键；Ar是5-甲氧基-吡啶-3-基或嘧啶-5-基。6.一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的权利要求I至5中任一项的化合物和药学上可接受的载体。7.一种用于制备权利要求6的药用组合物的方法，其特征在于使药学上可接受的载体与治疗有效量的权利要求I至5中任一项的化合物紧密混合。8.权利要求I至5中任一项的化合物，所述化合物用于治疗、防止或预防阿尔茨海默病(AD)、轻度认知减退、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森病相关痴呆或β_淀粉样蛋白相关痴呆。9.一种治疗病症的方法，所述病症选自阿尔茨海默病、轻度认知减退、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森病相关痴呆和β _淀粉样蛋白相关痴呆，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的权利要求I至5中任一项的化合物或权利要求 6的药用组合物。全文摘要本专利技术涉及作为β-分泌酶(也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2)抑制剂的新的3-氨基-5,6-二氢-1H-吡嗪-2-酮衍生物。本专利技术还涉及包含此类化合物的药用组合物、制备此类化合物和组合物的方法，和此类化合物和组合物预防和治疗涉及β-分泌酶的病症的用途，所述病症比如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知减退、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关痴呆、帕金森病相关痴呆或者β-淀粉样蛋白相关痴呆。文档编号C07D401/10GK102985412SQ201180031979 公开日2013年3月20日 申请日期2011年6月27日 优先权日2010年6月28日专利技术者A.A.特拉班科苏亚雷斯, F.德尔加多-希梅内斯, G.J.特雷萨德恩 申请人:詹森药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AA特拉班科苏亚雷斯，F德尔加多希梅内斯，GJ特雷萨德恩，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：
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