本发明专利技术涉及药物合成领域，特别是涉及抗肿瘤药物的合成领域，更为具体的说是涉及右丙亚胺的制备方法。针对目前右丙亚胺合成路线复杂、成本高、后处理步骤繁琐，产品纯度以及产品收率无法提高的问题，提供了一种右丙亚胺的制备方法，仅需要一步即可以得到(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯，不仅缩短了生产周期，而且减少了生产成本。同时，通过本发明专利技术所公开的技术方案，避免了高温度、长周期、高毒性等反应条件，使得合成工艺对环境友好度增高，更加适合于目前的制药领域使用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成领域，特别是涉及抗肿瘤药物的合成领域，更为具体的说是涉及。
技术介绍
右丙亚胺(Dexrazoxane)是丙亚胺(razoxane)的右旋异构体,其结构式如式I : 右丙亚胺是螯合剂乙二胺四乙酸的亲脂性环状衍生物，在临床上用作化学保护剂，主要用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。右丙亚胺由美国的Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年7月获FDA批准上市。目前右丙亚胺的合成方法主要有两种，一种是通过1，2-丙二胺四乙酸环合得到右丙亚胺，另一种是由1，2-丙二胺四乙酰胺环合得到右丙亚胺。具体来说，对于第一种制备方法，可以通过专利W09308172A1公开的(S)_l，2_丙二胺和氯乙酸在氢氧化钠作为碱的条件下制备1，2-丙二胺四乙酸的方法，并且进一步通过产物与甲酰胺在高温减压下环合成右丙亚胺。但是此方法需要在过量的氢氧化钠的作用下四乙酰化，因此得到的产品中含有大量无机盐，导致反应收率降低，增加了商业化的生产成本，且产品纯度差。如果在环合反应前除去无机盐，则需要在高温条件下进行柱层析，反应条件苛刻，不易工业化。对于第二种制备方法来说，可以通过欧洲专利EP2045235A1公开的将丙二胺四乙酸与2，2- 二甲氧基丙烷酸作用，在碱性条件下合成相应的四乙酯，接着胺解得到1，2-丙二胺四乙酰胺的方法，进而通过环合得到右丙亚胺。也可以通过Bull Soc Chim Fance1960:382报道的方法。通过I，2-丙二胺四乙腈强酸水解得到丙二胺四乙酰胺，进而通过环合得到右丙亚胺，其中1，2_丙二胺四乙腈可以通过丙二胺和甲醛、氰化钠反应得到。但是上述第二种方法中需要在强酸条件下水解，并且需要进一步通过与苯酚、多聚磷酸或者氨基钠环合作用，原料毒性高，而且反应过程长、温度高，容易造成产物分解，进而造成合成产率低，产品纯度差。
技术实现思路
本专利技术针对目前右丙亚胺合成路线复杂、成本高、后处理步骤繁琐，产品纯度以及产品收率无法提高的问题，提供了一种，包括以下步骤 (c)(S)-I, 2- 二氨基丙烷-四乙酸与甲酰胺，在140-160°C的条件下，减压反应3 8小时；(d)将步骤(c)中反应得到的混合物加热蒸除甲酰胺，体系中加水，加热升温至70 IOO0C，趁热过滤，滤液冷却至0-30°C，析出晶体，过滤，收集滤饼，干燥得右丙亚胺。所述步骤(C)中的(S)-1，2_ 二氨基丙烧-四乙酸是由(S)-1，2_ 二氨基丙烧-四乙酸酯水解得到。所述步骤(C)中的(S)-1，2-二氨基丙烷-四乙酸的制备方法具体如下 (b)在碱性溶剂环境中，将(幻-1，2-二氨基丙烷-四乙酸酯于0-1001的条件下，搅拌Γ20小时后，调节反应液至酸性，搅拌，有固体析出，过滤，收集滤饼，干燥，得(S)-I, 2- 二氨基丙烷-四乙酸。所述步骤(b)中的(S)-1，2-二氨基丙烷-四乙酸酯的制备方法如下 (a)将(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐与氯乙酸酯在碱性溶 剂环境中，于30-82°C搅拌反应8 20小时，反应液过滤，收集滤液，浓缩，得(S)-l，2-二氨基丙烷-四乙酸酯。整体合成路线如下权利要求1.一种，其特征是包括以下步骤 (c) (S)-I, 2- 二氨基丙烷-四乙酸与甲酰胺，在140-160°C的条件下，减压反应3 8小时； Cd)将步骤(c)中反应得到的混合物加热蒸除甲酰胺，体系中加水，加热升温至70 IOO0C，趁热过滤，滤液冷却至(T30°C，析出晶体，过滤，收集滤饼，干燥得右丙亚胺。2.根据权利要求I所述的，其特征是所述步骤(c)中的(S)-I, 2- 二氨基丙烷-四乙酸是由(S)-I, 2- 二氨基丙烷-四乙酸酯水解得到。3.根据权利要求2所述的，其特征是所述步骤(c)中的(S)-I, 2- 二氨基丙烷-四乙酸的制备方法具体如下 (b)在碱性溶剂环境中，将(S)-I, 2- 二氨基丙烷-四乙酸酯于0-100°C的条件下，搅拌Γ20小时后，调节反应液至酸性，搅拌，有固体析出，过滤，收集滤饼，干燥，得(S)-I, 2- 二氨基丙烷-四乙酸。4.根据权利要求2或3所述的，其特征是所述步骤(b)中的(s)-I, 2- 二氨基丙烷-四乙酸酯的制备方法如下 (a)将(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-I, 2-二氨基丙烷的盐酸盐与氯乙酸酯在碱性溶剂环境中，于30-82°C搅拌反应8 20小时，反应液过滤，收集滤液，浓缩，得(S)-l，2-二氨基丙烷-四乙酸酯。5.根据权利要求4所述的，其特征是所述步骤(a)具有以下一种或几种条件 所述碱性溶剂中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种，优选为碳酸钾； 所述碱性溶剂中溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的一种或几种，优选为甲醇； 所述氯乙酸酯选自氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸正丙酯，优选为氯甲酸甲酯； 所述(S)-I, 2-二氨基丙烷或者(S)-I, 2-二氨基丙烷的盐酸盐与氯乙酸酯之间的摩尔比为I : (4 10)； 所述(S)-I, 2-二氨基丙烷或者(S)-I, 2-二氨基丙烷的盐酸盐与碱之间的摩尔比为I :(3 15)。6.根据权利要求3所述的，其特征是所述步骤(b)具有以下一种或几种条件 所述碱性溶剂选自氢氧化钠溶剂、氢氧化钾溶剂、氢氧化锂溶剂； 所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种与水的混合溶液； 所述(S)-1，2-二氨基丙烷-四乙酸酯与碱的摩尔比为I :(Γ12)； 所述酸性优选为ΡΗ2 5。7.根据权利要求I所述的，其特征是所述步骤(d)中水的加入量为(S)-1，2-二氨基丙烧-四乙酸的2 20倍(重量比)。全文摘要本专利技术涉及药物合成领域，特别是涉及抗肿瘤药物的合成领域，更为具体的说是涉及。针对目前右丙亚胺合成路线复杂、成本高、后处理步骤繁琐，产品纯度以及产品收率无法提高的问题，提供了一种，仅需要一步即可以得到(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯，不仅缩短了生产周期，而且减少了生产成本。同时，通过本专利技术所公开的技术方案，避免了高温度、长周期、高毒性等反应条件，使得合成工艺对环境友好度增高，更加适合于目前的制药领域使用。文档编号C07D241/08GK102952088SQ20121021209公开日2013年3月6日 申请日期2012年6月26日 优先权日2012年6月26日专利技术者赵小伟, 陈祥峰, 杜有国, 杨展雄 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种右丙亚胺的制备方法，其特征是包括以下步骤：（c）(S)?1,2?二氨基丙烷?四乙酸与甲酰胺，在140?160℃的条件下，减压反应3~8小时；（d）将步骤（c）中反应得到的混合物加热蒸除甲酰胺，体系中加水，加热升温至70～100℃，趁热过滤，滤液冷却至0~30℃，析出晶体，过滤，收集滤饼，干燥得右丙亚胺。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵小伟，陈祥峰，杜有国，杨展雄，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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