转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH 1001及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH 1001及其制备方法和应用，是由下列步骤制成的：4‑甲氧基苯甲酰乙腈的合成：4‑甲氧基苯甲酸甲酯溶于无水乙腈中，加入甲醇钠，回流反应，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出水层，用浓盐酸调节至pH8，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到含4‑甲氧基苯甲酰乙腈的近白色固体产物1；中间产物2的合成：中间产物3的合成：中间产物4的合成：最终产物6的合成。应用是用

Transporter TSPO, 18kDa novel ligand SXH 1001, preparation method and application thereof

The invention relates to a transporter TSPO, 18kDa model SXH 1001 ligand and its preparation and application, is made of the following steps: the synthesis of 4 methoxy benzoyl acetonitrile: 4 methoxy methyl benzoate dissolved in anhydrous acetonitrile, methanol sodium, reflux reaction, reduced pressure evaporated solvent, adding water and ethyl acetate to the residue, stirring, separating water with concentrated hydrochloric acid to adjust pH8, extracted by ethyl acetate and the organic layer with anhydrous sodium sulfate concentration, column chromatography, containing 4 methoxy benzoyl acetonitrile in white solid product 1; intermediate product 2: intermediate product 3: intermediate product 4: synthesis of the final product 6. Application is used

【技术实现步骤摘要】
转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH1001及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种单克隆抗体，特别是涉及一种转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH1001及其制备方法和应用。
技术介绍
外周型苯二氮卓受体转运蛋白(TSPO，18kDa)在中枢神经系统中主要分布在小胶质细胞线粒体外膜，在神经元分布很少，它在静息小胶质细胞中的表达很低。当中枢神经系统受到损伤时，如脑损伤、脑出血、神经退行性疾病(阿尔茨海默氏症，帕金森氏症、多发性硬化症)等，小胶质细胞在脑部异常微环境下被激活，TSPO呈高表达，研究表明TSPO是激活小胶质细胞的靶点，靶向TSPO分子影像探针能定位显像激活小胶质细胞，进而早期诊断和监测脑损伤、脑出血、神经退行性疾病等中枢神经系统疾病。目前靶向TSPO的分子影像探针大多为基于TSPO经典配体PK11195的结构加于改造修饰，再用11C或18F标记行PET显像，如11C-PK11195，11C-PBR28，11C-ER176，18F-FEDAC等，但它们存在产率低，血脑屏障通过率少，噪音大，图像欠清晰等缺陷。因此，开发新型的、易通过血脑屏障的靶向TSPO的分子影像探针显得极其为重要和意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种产率高，血脑屏障通过率多，噪音小，图像清晰的转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH1001，本专利技术目的还在于提供该新型配体SXH1001的制备方法和应用。为实现上述目的，本专利技术转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH1001是下列步骤制成的：4-甲氧基苯甲酰乙腈的合成：4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于无水乙腈中，加入甲醇钠，回流反应，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出水层，用浓盐酸调节至pH8，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到含4-甲氧基苯甲酰乙腈的近白色固体产物1；中间产物2的合成：氢氧化钠溶于乙醇水溶液中，依次向反应瓶中加入上述固体产物1、N，N-二乙基氯乙酰胺、碘化钠，室温反应，减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和食盐水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到红色油状产物2；中间产物3的合成：上述中间产物2溶于乙醇中，再加入水合肼，冰乙酸，回流反应，。减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分搅拌后，抽滤，收集所得固体，用乙酸乙酯打浆，抽滤，得到白色固体产物3；中间产物4的合成：上述中间产物3、3，5-二庚酮加至无水乙醇中，回流反应，减压蒸除溶剂，得到黄色固体产物4；中间产物5的合成：反应瓶中加入氢溴酸、上述中间产物4和四丁基溴化铵，95℃反应，冷却后，用碳酸氢钠固体调节至pH8，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体产物5；最终产物6的合成：上述中间产物5溶于无水THF中，冷却至0℃，分批加入NaH，搅拌后，加入对甲苯磺酸乙二醇酯30℃反应，冷却至室温，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到黄色油状物6，放置后固化即得到含2-(4-(3-(2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基)-5，7-二乙基吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)苯氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯的新型配体SXH1001。本专利技术转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH1001具有产率高，血脑屏障通过率多，噪音小，图像清晰的优点。作为优化，4-甲氧基苯甲酰乙腈的合成中：回流反应时间是24小时，用乙酸乙酯萃取多次；中间产物2的合成中：室温反应时间是12小时；中间产物3的合成中：回流反应时间是2.5小时；中间产物4的合成中：回流反应时间是20小时；中间产物5的合成中：95℃反应时间是6小时，用二氯甲烷萃取多次；最终产物6的合成中：搅拌时间是20分钟，30℃反应时间是26小时，用乙酸乙酯萃取多次。作为优化，4-甲氧基苯甲酰乙腈的合成是542mmol4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于800mL无水乙腈中，加入759mmol甲醇钠，回流反应24小时，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出水层，用浓盐酸调节至pH8，用乙酸乙酯萃取多次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到近白色固体产物1；中间产物2的合成是44mmol氢氧化钠溶于140mL乙醇水溶液中，依次向反应瓶中加入40mmol所述固体产物1、40mmolN，N-二乙基氯乙酰胺、100mmol碘化钠，室温反应12小时，减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和食盐水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到红色油状产物2；中间产物3的合成是20mmol所述中间产物2溶于乙醇中，再加入40mmol水合肼，30mmol冰乙酸，回流反应2.5小时，减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分搅拌后，抽滤，收集所得固体，用乙酸乙酯打浆，抽滤，得到白色固体产物3；中间产物4的合成是7.28mmol所述中间产物3、7.72mmol3，5-二庚酮加至无水乙醇中，回流反应20小时，减压蒸除溶剂，得到黄色固体产物4；中间产物5的合成是反应瓶中加入40％的氢溴酸30mL、7.23mmol中间产物4和0.723mmol四丁基溴化铵，95℃反应6小时，冷却后，用碳酸氢钠固体调节至pH8，用二氯甲烷萃取多次，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体产物5；最终产物6的合成是4mmol所述中间产物5，溶于无水THF中，冷却至0℃、分批加入4.4mmolNaH，搅拌20分钟后，加入12mmol对甲苯磺酸乙二醇酯，30℃反应26小时，冷却至室温，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取多次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到黄色油状物6，放置后固化即得到含2-(4-(3-(2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基)-5，7-二乙基吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)苯氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯的新型配体SXH1001。作为优化，4-甲氧基苯甲酰乙腈的合成中：4-甲氧基苯甲酸甲酯用量是90g，542mmol；甲醇钠用量是41g，759mmol；残留物中加入水及5乙酸乙酯的数量是1L水及500mL乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取是用200mL乙酸乙酯萃取2次；中间产物2的合成中：氢氧化钠用量是1.76g，44mmol；乙醇水溶液是140mL80％乙醇水溶液；固体产物1加入量是7g，40mmol；N，N-二乙基氯乙酰胺加入量是5.98g，40mmol；碘化钠加入量是14.99g，100mmol；向残留物中加入饱和食盐水及乙酸乙酯数量分别是100mL饱和食盐水及200mL乙酸乙酯；中间产物3的合成中：中间产物2用量是5.76g，20mmol；乙醇用量是90mL；水合肼加入量是2.5g，40mmol；冰乙酸加入时是1.8g，30mmol；饱和碳酸氢钠水溶液加入量是100mL；乙酸乙酯用量是10mL；中间产物4的合成中：中间产物3用量是2.2g，7.28mmol；3，5-二庚酮用量是988mg，7.72mmol；无水乙醇用量是40mL；中间产物5的合成中：中间产物4加入量是2.85g，7.23mmol；四丁基溴化铵加入量是233mg，0.723mmol；，95℃反应6小时，冷却本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH 1001，其特征在于是由下列步骤制成的：4‑甲氧基苯甲酰乙腈的合成：4‑甲氧基苯甲酸甲酯溶于无水乙腈中，加入甲醇钠，回流反应，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出水层，用浓盐酸调节至pH8，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到含4‑甲氧基苯甲酰乙腈的近白色固体产物1；中间产物2的合成：氢氧化钠溶于乙醇水溶液中，依次向反应瓶中加入上述固体产物1、N，N‑二乙基氯乙酰胺、碘化钠，室温反应，减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和食盐水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到红色油状产物2；中间产物3的合成：上述中间产物2溶于乙醇中，再加入水合肼，冰乙酸，回流反应，。减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分搅拌后，抽滤，收集所得固体，用乙酸乙酯打浆，抽滤，得到白色固体产物3；中间产物4的合成：上述中间产物3、3，5‑二庚酮加至无水乙醇中，回流反应，减压蒸除溶剂，得到黄色固体产物4；中间产物5的合成：反应瓶中加入氢溴酸、上述中间产物4和四丁基溴化铵，95℃反应，冷却后，用碳酸氢钠固体调节至pH8，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体产物5；最终产物6的合成：上述中间产物5溶于无水THF中，冷却至0℃，分批加入NaH，搅拌后，加入对甲苯磺酸乙二醇酯30℃反应，冷却至室温，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到黄色油状物6，放置后固化即得到含2‑(4‑(3‑(2‑(二乙基氨基)‑2‑氧代乙基)‑5，7‑二乙基吡唑[1，5‑a]嘧啶‑2‑基)苯氧基)乙基‑4‑甲基苯磺酸酯的新型配体SXH 1001。...

【技术特征摘要】
1.一种转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH1001，其特征在于是由下列步骤制成的：4-甲氧基苯甲酰乙腈的合成：4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于无水乙腈中，加入甲醇钠，回流反应，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出水层，用浓盐酸调节至pH8，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到含4-甲氧基苯甲酰乙腈的近白色固体产物1；中间产物2的合成：氢氧化钠溶于乙醇水溶液中，依次向反应瓶中加入上述固体产物1、N，N-二乙基氯乙酰胺、碘化钠，室温反应，减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和食盐水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到红色油状产物2；中间产物3的合成：上述中间产物2溶于乙醇中，再加入水合肼，冰乙酸，回流反应，。减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分搅拌后，抽滤，收集所得固体，用乙酸乙酯打浆，抽滤，得到白色固体产物3；中间产物4的合成：上述中间产物3、3，5-二庚酮加至无水乙醇中，回流反应，减压蒸除溶剂，得到黄色固体产物4；中间产物5的合成：反应瓶中加入氢溴酸、上述中间产物4和四丁基溴化铵，95℃反应，冷却后，用碳酸氢钠固体调节至pH8，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体产物5；最终产物6的合成：上述中间产物5溶于无水THF中，冷却至0℃，分批加入NaH，搅拌后，加入对甲苯磺酸乙二醇酯30℃反应，冷却至室温，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到黄色油状物6，放置后固化即得到含2-(4-(3-(2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基)-5，7-二乙基吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)苯氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯的新型配体SXH1001。2.根据权利要求1所述新型配体SXH1001，其特征在于4-甲氧基苯甲酰乙腈的合成中：回流反应时间是24小时，用乙酸乙酯萃取多次；中间产物2的合成中：室温反应时间是12小时；中间产物3的合成中：回流反应时间是2.5小时；中间产物4的合成中：回流反应时间是20小时；中间产物5的合成中：95℃反应时间是6小时，用二氯甲烷萃取多次；最终产物6的合成中：搅拌时间是20分钟，30℃反应时间是26小时，用乙酸乙酯萃取多次。3.根据权利要求1所述新型配体SXH1001，其特征在于4-甲氧基苯甲酰乙腈的合成是542mmol4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于800mL无水乙腈中，加入759mmol甲醇钠，回流反应24小时，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出水层，用浓盐酸调节至pH8，用乙酸乙酯萃取多次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到近白色固体产物1；中间产物2的合成是44mmol氢氧化钠溶于140mL乙醇水溶液中，依次向反应瓶中加入40mmol所述固体产物1、40mmolN，N-二乙基氯乙酰胺、100mmol碘化钠，室温反应12小时，减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和食盐水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到红色油状产物2；中间产物3的合成是20mmol所述中间产物2溶于乙醇中，再加入40mmol水合肼，30mmol冰乙酸，回流反应2.5小时，减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分搅拌后，抽滤，收集所得固体，用乙酸乙酯打浆，抽滤，得到白色固体产物3；中间产物4的合成是7.28mmol所述中间产物3、7.72mmol3，5-二庚酮加至无水乙醇中，回流反应20小时，减压蒸除溶剂，得到黄色固体产物4；中间产物5的合成是反应瓶中加入40％的氢溴酸30mL、7.23mmol中间产物4和0.723mmol四丁基溴化铵，95℃反应6小时，冷却后，用碳酸氢钠固体调节至pH8，用二氯甲烷萃取多次，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体产物5；最终产物6的合成是4mmol所述中间产物5，溶于无水THF中，冷却至0℃、分批加入4.4mmolNaH，搅拌20分钟后，加入12mmol对甲苯磺酸乙二醇酯，30℃反应26小时，冷却至室温，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取多次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到黄色油状物6，放置后固化即得到含2-(4-(3-(2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基)-5，7-二乙基吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)苯氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯的新型配体SXH1001。4.根据权利要求3所述新型配体SXH1001，其特征在于4-甲氧基苯甲酰乙腈的合成中：4-甲氧基苯甲酸甲酯用量是90g，542mmol；甲醇钠用量是41g，759mmol；残留物中加入水及5乙酸乙酯的数量是1L水及500mL乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取是用200mL乙酸乙酯萃取2次；中间产物2的合成中：氢氧化钠用量是1.76g，44mmol；乙醇水溶液是140mL80％乙醇水溶液；固体产物1加入量是7g，40mmol；N，N-二乙基氯乙酰胺加...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏新辉，王亮亮，李业森，郭志德，张现忠，陈丽春，
申请(专利权)人：厦门大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：福建,35