化学方法技术

要求保护一种用于制备５－苯基戊酰－（Ｓ）－丙氨酰－（Ｓ）精氨酰－（Ｓ）－丙氨酰－｛（Ｓ）－２－［（Ｒ）－３－氨基－２－氧代吡咯烷－１－基］丙酰｝－（Ｓ）－丙氨酰－（Ｓ）－精氨酰－（Ｓ）－丙氨酰－４－氨基苯乙酰胺（ＳＥＱ　　ＩＤ　　ＮＯ：１）的盐的方法，所述方法包括将式Ⅱ化合物或其盐脱保护：其中Ｐｇ和Ｒ↑［１］在说明书中限定。也要求保护所述方法中所用的中间体和用于制备所述中间体的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新，更具体地讲，涉及一种用于生产式I的5-苯基戊酰-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰-(S)-丙氨酰-{(S)-2-丙酰}-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(SEQ ID NO1)的盐的新。 式I在公布号为WO 97/31023的国际专利申请中公开了式I化合物的药学上可接受的盐，所述盐具有药理学有用的特性，可用于治疗自身免疫病或医学病症，例如类风湿性关节炎和其它MHC II类依赖性T细胞介导的疾病。WO 97/31023公开了其使用固相合成的制备方法，也就是说使用聚合支持体建立所述分子，随后从所述支持体上切下所述分子。然而，当需要大规模生产时，固相合成法的应用并不方便且困难。因此需要寻找一种避免固相合成并且允许方便且经济地生产纯形式所述盐的替代方法。对于大规模生产而言，也特别需要寻找涉及具有允许容易地以纯形式且高收率地分离的物理特性的原材料和中间体的方法。现在已经发现一种方法，该方法不涉及固相合成，并且对于生产式I化合物的盐而言特别有利。在一个实施方案中，本专利技术涉及一种生产式I化合物的盐的方法，所述方法包括将式II化合物或其盐脱保护 式II其中每个Pg独立地为精氨酸保护基；且R1为氢或乙酰胺部分氨基的保护基。人们会认识到，采用该方法获得的盐不是药学上可接受的盐，然而可用来通过进行随后的盐交换程序转化为药学上可接受的盐。这类盐交换程序是本领域众所周知的。合适的盐交换法包括例如离子交换技术，任选地后接所得产物的纯化(例如通过反相液相色谱或反渗透)。所述方法最好这样进行，使得直接获得所需的药学上可接受的盐，而无需随后的盐交换程序。Pg可以是本领域已知的可用于保护精氨酰残基中胍基的任何保护基。当R1为乙酰胺部分氨基的保护基时，它可以是本领域已知可用来保护这种基团的任何保护基。保护基Pg和R1以及其脱除条件的合适实例公开于例如J Jones，The Chemical Synthesis of Peptides，Clarendon Press，Oxford，1994；T Greeve，P Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，J Wylcy & Sons，3rdEdition，1999；以及Bodanszky和Bodanszky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer，2ndEdition，1994，所述文献的公开内容通过引用结合到本文中。人们会认识到，两个精氨酰残基上的保护基Pg可以相同或不同，虽然它们最好相同。Pg的一个特别优选的例子(value)是硝基。当R1为保护基时，它的一个具体例子为例如苄基。最好是Pg为硝基，而R1为氢。使用其中Pg为硝基而R1为氢的式II化合物的一个具体优点是，虽然该化合物是无定形的，但例如通过将丙酮水溶液加入到所述化合物的DMF溶液中，可以通过再沉淀而获得高纯度的所述化合物。使用这种具体式II化合物的另一优点是，使用本身能够高收率地以纯形式分离的中间体，可以获得所述式II化合物。当Pg基团为硝基而R1为氢时，保护精氨酰残基的硝基最好通过化学还原而脱除，例如采用催化氢化、催化转移氢化或溶解金属还原例如锌/乙酸或锡/乙酸。特别优选催化氢化。催化氢化的合适催化剂包括例如披钯碳、氧化铂、钯黑和钯盐例如乙酸钯(II)。催化氢化可方便地在溶剂或溶剂混合物存在下进行。溶剂或溶剂混合物的选择可以取决于是否需要式I化合物的特定盐。合适的溶剂包括例如乙酸水溶液、三氟乙酸水溶液、甲酸水溶液或无机酸水溶液，特别是乙酸水溶液。乙酸水溶液(乙酸与水的比率最好是25∶1至3∶1v/v，更优选为20∶1至3∶1v/v，或者乙酸与水的比率是1∶3至3∶1v/v，例如1∶2v/v)的应用尤其有用，因为直接生成式I化合物的二乙酸盐，这是特别优选的盐。在一个优选实施方案中，所述溶剂包含乙酸水溶液和一种比乙酸更强的第二种酸。所述第二种酸的pKa低于乙酸的pKa。合适的第二种酸包括无机酸或更优选有机酸，例如氟化乙酸，例如二氟乙酸或三氟乙酸。最好是所述乙酸相对于所述第二种酸过量存在(例如乙酸与第二种酸的比率为2∶1至40∶1v/v，更优选为5∶1至30∶1v/v)。在该实施方案中，第二种酸最好相对于式II化合物等摩尔存在，或更优选以摩尔过量存在，例如第二种酸相对于式II化合物为1∶10摩尔当量，更优选为2∶8摩尔当量。一种特别有用的溶剂包括例如含有每当量式II化合物5当量的三氟乙酸的乙酸水溶液。用于催化氢化的一种特别优选的催化剂包括3-20％披钯碳，例如5-10％披钯碳或披钯沸石或硅石。所述催化剂的用量最好使得有0.3-1.2％w/w钯/式II化合物或其盐。所述氢化最好在0-100巴表压的氢气压下、最好是0-10巴表压，尤其是1-5巴表压下进行。催化氢化可方便地在例如10-70℃、最好是20-50℃范围的温度下进行。药学上可接受的盐包括例如与形成酸的生理上可接受的阴离子的盐，例如与无机酸形成的盐，所述无机酸例如卤化氢(例如氯化氢和溴化氢)、磺酸和膦酸；以及与有机酸形成的盐，有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等。在第二个实施方案中，本专利技术涉及一种生产式II化合物或其盐的方法，所述方法包括将式III的羧酸或其盐 式III其中Pg如上所限定(最好是硝基)，与式IV的胺偶联 式IV其中Pg和R1如上所限定(最好Pg为硝基，而R1为氢)。所述偶联反应采用本领域已知用于将酸与胺偶联生成酰胺的任何标准方法来进行。这类方法例如描述于Bodansky和Bodansky(出处参见上文)，该文献的公开内容通过引用结合到本文中。具体地说，例如所述偶联适合于在有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或四氢呋喃(THF)中，在偶联剂存在下进行。通常的偶联剂包括例如1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下的二环己基碳二亚胺(DCCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-(3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、或叔胺碱例如N-甲基吗啉(NMM)或二异丙基乙胺(DIPEA)存在下的四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓。最好使用NMM存在下的EDCI和HOBt。当用EDCI作为偶联剂时，它最好是盐酸加成盐的形式。当在HOBt存在下进行偶联时，最好使用其一水合物形式的HOBt。通常，偶联最初在低温下进行，例如在-5℃至+5℃的范围的温度下进行，可以让反应混合物达到环境温度。在一个优选实施方案中，偶联在DMF或NMP中、在低于0℃的温度例如在0℃至-5℃范围的温度下进行。尤其优选偶联在DMF中、在0℃至-5℃范围的温度下进行。本专利技术的再一实施方案是一种生产式I化合物的盐的方法，所述方法包括将如上限定的式III的羧酸或其盐与如上限定的式IV的胺偶联，生成式II化合物或其盐，然后将式II化合物或其盐脱保护，其中Pg是精氨酸保护基，而R1为氢或乙酰胺部分氨基的保护基(例如苄基)，生成式I化合物的盐。在该方法中，最好是Pg为硝基，而R1为氢。式IV化合物最好从其保护形式例如通过用式V化合物产本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产式Ⅰ化合物的盐的方法：＊＊＊式Ⅰ所述方法包括将式Ⅱ化合物或其盐脱保护：＊＊＊式Ⅱ其中：每个Ｐｇ独立地为精氨酸保护基；和Ｒ↑［１］为氢或乙酰胺部分氨基的保护基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：NP泰勒，KW勒斯利，PJ霍甘，FJ蒙特戈梅里，EJ布斯，KA博尔德曼，CI普林，AC巴克尔，MW塞尼尔，CS哈里斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]