本发明专利技术涉及制备某些喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐的化学方法。本发明专利技术也涉及制备某些用于制备喹唑啉衍生物的中间体的方法，和涉及使用所述中间体来制备喹唑啉衍生物的方法。特别是，本发明专利技术涉及用于制备化合物４－（４－溴－２－氟苯胺基）－６－甲氧基－７－（１－甲基哌啶－４－基甲氧基）喹唑啉的化学方法和中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及制备某些喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐的化学方涉及使用所述中间体来制备喹唑啉衍生物的方法。特别是，本专利技术涉及用于制备化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-曱氧基 -7-(1-甲基哌啶-4-基曱氧基)喹唑啉的和中间体。该化合物落入 了 WO 98 / 13354的宽的公开范围，并且在WO 01 / 32651中的实施例 2a、 2b和2c中进行了举例说明。化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹 唑啉在本文中通过式I描述还作为ZD6474，该化合物的已知编码来描述。化合物ZD6474又名 Vandetanib和ZactimaTM。正常的血管生成在各种过程中起重要作用，包括胚胎发育、创伤愈 合与雌性生殖功能的若干组成部分。不合需要的或病理学的血管生成与 疾病状态有关，包括糖尿病性一见网膜病、牛皮齊、癌症、类风湿性关节 炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤(Fan等人，1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31)。血管通透性的变化^ 被认为在正常的和病理学的生理学过程中都起一定作用(Cullinan-Bove 等人，1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger等人,1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324)。已经确定了若干多肽，其具有体外内勺方法,和皮细胞增长促进活性，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。根据其受体的限制性表达，与FGFs 的活性相反，VEGF的生长因子活性对于内皮细胞具有相对的特异性。 最近的证据表明，VEGF是正常和病理学血管生成(Jakeman等人，1993, Endocrinology, 133 : 848-859; Kolch等人，1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155)和血管通透性(Connolly等人，1989, J.Biol. Chem. 264 : 20017-20024)的重要刺激剂。通过VEGF与抗体的螯合而对 VEGF活动的拮抗作用，可以导致肿瘤增长的抑制(Kim等人，1993, Nature 362: 841-844)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在穿过细胞质膜的生化信号的传递中很重 要。这些跨膜分子特有地包括通过质膜中的片段与胞内酪氨酸激酶区域 相连接的细胞外配体-结合区域。配体与受体的结合，导致刺激受体相关 的酪氨酸激酶的活性，其在受体及其它胞内分子上都引起酪氨酸残基的 磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化引发了导致各种细胞反应的信号级 联。迄今为止，已经确定了至少十九种由氨基酸序列同源性定义的不同 的RTK亚族。目前这些亚族中的一种^^皮类fms酪氨酸激酶受体Flt-l(还 称为VEGFR-1)、含有激酶嵌入区域的受体KDR(还称为VEGFR-2或 Flk-l)和另 一种类fms酪氨酸激酶受体Flt-4所包括。这些相关的RTKs、 Flt-l和KDR中的两种已经显示了以高亲合性与VEGF结合(De Vries 等人，1992, Science 255: 989-991; Terman等人，1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586)。 VEGF与在异源细胞中表达 的这些受体的结合，与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和4丐通量的变化 有关。VEGF是血管发生和血管生成的关键刺激物。这种细胞因子通过引 起内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移、和随后的细胞组织以诱导血管萌 发显型，形成毛细管(Keck, P丄，Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T.， Feder, J.,和Connolly, D.T.， Science(Washington DC), 246: 1309-1312 1989; Lamoreaux, W丄，Fitzgerald, ME., Reiner, A.， Hasty, K.A.,和 Charles, S.T., Microvasc. Res" 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S.， Montesano， R., Mandroita, S丄，Orci, L. 和 Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996)。此外，VEGF引起显著的血管通透性(Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey， K.P., Nagy, J.A., van de Water, L.,和 Senger,D.R.,(Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R丄，Curry, F.E.和Williams, B. J. Physiol.(Lond.), 533: 263-272, 2001), 促进过度渗透、发育未全的血管网状物的形成，这是病理学血管生成的 特征。已经表明，KDR的独自活化足以促进对于VEGF的所有主要的表型 反应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活和血管通透性的诱导(Meyer, M., Clauss, M., Lepple國Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Biittner, M， Rziha, H-J.,和Dehio， C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S.和Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li， B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier， N.和Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001)。ZD6474是VEGF RTK的有效抑制剂，并且针对表皮生长因子 (EGF)RTK还具有某些活性。ZD6474抑制VEGF的作用，并且其抗血管 形成和/或血管通透性作用也使人感兴趣。血管生成和/或血管通透性的 增加存在于许多疾病状态中，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋 巴瘤)、糖尿病、牛皮痺、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性 和慢性的肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、过多的 瘢痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、功能失调性子宫出血和带 有视黄醛脉管增殖的眼睛疾病(包括年龄相关的黄斑变性)。在每日口服 一次之后，在大量^^莫型中，ZD6474已经显示了其具有广谱抗胂瘤活性 (Wedge S.R., Ogilvie D丄，Dukes 本文档来自技高网...
【技术保护点】
由式Ⅲ的（Ｃ１－Ｃ６）烷基－４－哌啶羧酸酯化合物制备式Ⅱａ化合物的方法： ＊＊＊ Ⅱａ 其中Ｒ是合适的磺酸酯； ＊＊＊ Ⅲ； 该方法包括下列步骤： （ａ）在甲苯或二甲苯的存在下，式Ⅲ的（Ｃ１－Ｃ６）烷基－４－哌啶羧酸酯化合物与二－叔丁基二碳酸酯反应，形成包含甲苯或二甲苯、叔丁醇和式Ⅳ化合物的第一混合物： ＊＊＊ Ⅳ； （ｂ）从第一混合物中充分地除去叔丁醇； （ｃ）在甲苯或二甲苯的存在下，式Ⅳ化合物与合适的还原剂进行原位反应，形成包含甲苯、还原副产物和式Ⅴ化合物的第二混合物，所述还原副产物包括醇副产物： ＊＊＊ Ⅴ； （ｄ）从第二混合物中充分地除去醇副产物；和 （ｅ）在合适的碱和甲苯的存在下，式Ⅴ化合物与合适的磺酰化剂进行原位反应，形成磺酸酯，形成式Ⅱａ的化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J布利克斯特，MD戈尔登，PJ霍根，DMG马丁，FJ蒙哥马利，Z帕特尔，JD皮塔姆，GJ塞彭达，CJ斯奎尔，NCA赖特，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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