本发明专利技术涉及抗疟疾化合物和其针对疟原虫(Plasmodium)属原生动物、包括抗药性疟原虫株的用途。本发明专利技术还涉及含有所述化合物的组合物和用于制造所述化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年11月9日提交的美国临时申请No. 61/724,337的权益，所述 临时申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及抗疱疾化合物和其针对疱原虫（Plasmodium)属原生动物（包括抗药 性疟原虫株）的用途。本专利技术还涉及含有所述化合物的组合物和用于制造所述化合物的方 法。
技术介绍
疟疾是由疟原虫属原生动物造成的感染性发热性疾病，所述疟原虫属原生动物 寄生在红血细胞中，并且通过疟蚊（Anophele)属受感染蚊子的叮咬传播。所述疾病的特 征在于以一定间隔时间发生的发冷、发热和盗汗的发作，所述间隔时间取决于新一代寄生 虫在体内发育所需的时间。从急性发作恢复后，所述疾病倾向于变成慢性的，偶有复发。 存在四种人类物种，恶性疱原虫（Plasmodiumfalciparum/P.falciparum)、间日疱原虫 (Plasmodiumvivax/P.vivax)、三曰症原虫（Plasmodiummalariae/P.malariae)和卵形症 原虫（Plasmodiumovale/P.ovale) 〇 在各种形式的人类疟疾中，由恶性疟原虫引起的疟疾的特征在于严重的全身症 状，有时甚至导致死亡，它是造成人类死亡率中的大多数病例的原因。恶性疟原虫是危险 的，不仅因为它消化红血细胞的血红蛋白，而且还因为它改变了所栖息细胞的粘附特性， 这造成所述细胞粘到血管壁上。当受感染的血细胞粘到血管上从而阻塞血液流动时，这 变得危险。所述疾病在世界上的热带和亚热带地区普遍存在，包括巴西的亚马逊地区、东 部和南部非洲以及东南亚地区。根据世界卫生组织2011年世界疟疾报告，在2010年有 216, 000, 000例疟疾，并且其中81 %在WHO非洲区。在2010年估计有655, 000例疟疾有关 的死亡，其中86%的受害者是5岁以下的儿童。 在整个近代史中，已经用多种药物来治疗疟疾，包括药物的组合。然而，抗药性疟 疾菌株的出现已成为疟疾治疗中的显著问题。WHO建议青蒿素（artemisinin)与其它种类 的抗疟疾药组合（基于青蒿素的组合疗法（ACT))作为由恶性疟原虫引起的疟疾的一线治 疗。2009年在柬埔寨-泰国边境证实出现并且在缅甸和越南的部分地区疑似出现抗青蒿素 的恶性疟原虫，这凸显了对于新颖化学类别的新型疟疾药物的迫切需要。因为Burckhalter的原始工作（Burckhalter,J.H?等，J.Am.Chem.Soc.(美国化 学会志），1946,68, 1894-1901 ;和J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志），1948,70, 1363-1373)， 已广泛地研宄氨基烷基苯酚作为抗疟疾药（参见Wiselogle，F.Y.编；Surveyof AntimalarialDrugs(抗痕疾药物的调查），1941-1945，第I和II卷，EdwardsBros.，Ann Arbor,Mich.;和Duncan,W.G?等，J.Med.Chem.(药物化学杂志），1969, 12, 711-712)。 原始的a-(二烷基氨基）-邻甲酚模板的优化导致鉴定到WR-194, 965 (Schmidt，L. H?等，AntimicrobialAgentsandChemotherapy(抗微生物剂和化学疗 法），1978, 14, 672-679 ;Peters，W?等，AnnalsofTropicalMedicine&Parasitology(热 带医学与寄生虫学纪事），1984, 78, 561-565,和1984, 78, 567-579)，其在人类临床试验 中进行剖析（Karle，J.M?等，AntimicrobialAgentsandChemotherapy(抗微生物剂 和化学疗法），1988, 32, 540-546)。进一步的修饰包括向氨基烷基苯酚模板添加已知 的抗疟疾4-氨基喹啉部分并导致鉴定出抗疟疾化合物，例如阿莫地喹（Amodiaquine) (Burckhalter,J.H?等，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志），1948, 70, 1363-1373)和替布喹 (Tebuquine) (Werbel,L.M?等，J.Med.Chem.(药物化学杂志），1986, 29, 924-939)。最近， 已经报道了具有抗疟疾活性的3, 5-二取代-2-氨基烷基苯酚（2009年9月15日发布的美 国专利No. 7, 589, 127;和Powles，M.A?等，AntimicrobialAgentsandChemotherapy(抗 微生物剂和化学疗法），2012, 56, 2414-2419)。 仍然需要具有卓越的效能、针对抗药性菌株的高活性和良好安全性概况的新型抗 疟疾化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及用于治疗疟疾（包括抗药性疟疾）的化合物和组合物。本专利技术的化 合物是在体外和体内针对造成疟疾的传染物疟原虫属原生动物（恶性疟原虫、伯氏疟原虫 (P.bergei)等）有效的抗原生动物剂。 本专利技术是针对式I和式II的化合物：【主权项】1. 一种式I或式II的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体： 其中：R1是任选地被1、2或3个R 5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基； A、B和D独立地是CH、CR2或N，其条件是A、B或D中的至少一个是CR2; 各R2独立地是C η。烷基，C η。齒烷基，齒基，氰基，C 3_1Q环烷基，-SO 2(^_6烷基，任选地被 1、2或3个R5取代的C 6_1(|芳基，或任选地被1、2或3个R 5取代的通过杂芳基环的碳原子连 接的杂芳基； R3和R 3a独立地是氢、C η。烷基、C 烷基或C 3_1Q环烷基； R4和R 43独立地是氣、C 烷基、C 烷基、C 3_1(|环烷基、C 亚烷基C (!环烷基或 CV1。亚烷基NR 7R7a，其中R7和R 73独立地是H或C ^ici烷基；或 R4和1?43与其所连接的氮一起形成具有4至7个环原子的杂环，其中一个碳环原子可任 选地被NR6、0、S或SO2代替，并且其中任何碳环原子可任选地被C η烷基、C η卤烷基、C η 烷氧基或C3_1(l环烷基取代； 各R5独立地是[if基、氛基、羟基、C 烷基、C [if烷基、C 烷氧基、C [if烷氧基、 〇3-1。环烷基、C HCl环烷氧基、氣基、C HCI烷基氣基、C Htl二烷基氣基、C 3_1(!环烷基氣基、啦略烧 基、C1M烷基磺酰基、氨磺酰基、C Htl烷基氨磺酰基或C Htl二烷基氨磺酰基；和 R6是C U烷基、C 烷基、C 3_1Q环烷基或乙酰基。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中A和D是CH，并且B是CR 2。3. 根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R 3和R 33是H。4. 根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R4是叔丁基并且R43是H。5. 根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中： R2是叔丁基，任选地被1、2或3个R 5取代的C 6_1(|芳基，或任选地被1、2或3个R5基团 取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I或式II的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体：其中：R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；A、B和D独立地是CH、CR2或N，其条件是A、B或D中的至少一个是CR2；各R2独立地是C1‑10烷基，C1‑10卤烷基，卤基，氰基，C3‑10环烷基，‑SO2C1‑6烷基，任选地被1、2或3个R5取代的C6‑10芳基，或任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；R3和R3a独立地是氢、C1‑10烷基、C1‑10卤烷基或C3‑10环烷基；R4和R4a独立地是氢、C1‑10烷基、C1‑10卤烷基、C3‑10环烷基、C1‑10亚烷基C3‑10环烷基或C1‑10亚烷基NR7R7a，其中R7和R7a独立地是H或C1‑10烷基；或R4和R4a与其所连接的氮一起形成具有4至7个环原子的杂环，其中一个碳环原子可任选地被NR6、O、S或SO2代替，并且其中任何碳环原子可任选地被C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基或C3‑10环烷基取代；各R5独立地是卤基、氰基、羟基、C1‑10烷基、C1‑10卤烷基、C1‑10烷氧基、C1‑10卤烷氧基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷氧基、氨基、C1‑10烷基氨基、C1‑10二烷基氨基、C3‑10环烷基氨基、吡咯烷基、C1‑10烷基磺酰基、氨磺酰基、C1‑10烷基氨磺酰基或C1‑10二烷基氨磺酰基；和R6是C1‑10烷基、C1‑10卤烷基、C3‑10环烷基或乙酰基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：加文·大卫·赫弗南，大卫·盆曼·雅各布斯，科特·威廉·萨欧兹，盖伊·艾伦·席泽，洪明·谢，赵文轶，
申请(专利权)人：雅各布斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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