四氢萘和茚满衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物或其可药用盐，其中Ｒ↑［２］是式（Ⅱ）的基团，ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ↑［１］和Ｘ如权利要求所定义，它们是５－ＨＴ↓［６］和５－ＨＴ↓［２Ａ］的选择性激动剂。本发明专利技术还提供了包含这些化合物的组合物及其在制备用于治疗中枢神经系统疾病和胃肠道疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明四氢萘和茚满衍生物及其用途 本专利技术涉及式I的取代的茚满和四氢萘化合物和相关化合物、其在制备药物中的用途及其制备方法 或其可药用盐， 其中 m是0至3； p是1至3； q是0、1或2； Ar是任选取代的芳基或任选取代的5至12元杂芳基； 各R1独立地是卤素、C1-12-烷基、C1-12-卤代烷基、C1-12-杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地是氢或C1-12-烷基并且Re是氢、C1-12-烷基、C1-12-烷氧基或羟基； R2是 n和r彼此独立地是1或2；并且 当n是2时X是-NR3，或当n是1或2时X是-CHNR4R5，其中R3、R4和R5彼此独立地是氢或甲基。 本专利技术还提供了本专利技术化合物用于制备药物的用途和包含上述化合物的药物组合物。 5-羟色胺(5-HT)是脑中主要的调节性神经递质，其作用通过称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的多种受体家族介导。基于脑中5-HT6受体mRNA的高水平，据称5-HT6受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中起作用。具体而言，已确定5-HT2选择性配体和5-HT6选择性配体可能用于治疗某些CNS病症，如帕金森病、亨廷顿氏病、焦虑症、抑郁症、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的戒断综合征、精神分裂症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。 还预计所述化合物可用于治疗某些胃肠(GI)病症如功能性肠病。参见例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID ResearchAlert，1997，2(3)，115-8。 尽管已经公开了一些5-HT6和5-HT2A调节剂，但仍然需要用于调节5-HT6受体、5-HT2A受体或两者的化合物。 本专利技术提供了取代的喹啉酮化合物、其相关的组合物、其在制备药物中的用途及其制备方法。在具体的实施方案中，本专利技术提供了哌嗪基-取代的喹啉酮化合物和相关的药物组合物及其在治疗中枢神经系统(CNS)疾病和胃肠道疾病中的使用方法。 在本文中将本说明书中引用的所有出版物全文引入作为参考。 除非另外说明，本申请、包括说明书和权利要求中使用的下列术语具有下文给出的定义。必须注意的是，在说明书以及所附的权利要求中，单数形式也包括复数状态，除非在上下文中另外进行了清楚地说明。 “激动剂”是指增强另一种化合物或受体位点活性的化合物。 “烷基”意指仅由碳和氢原子组成、含1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基(即“C1-C6烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基以及用本专利技术化合物的实例进行解释的那些基团。 “亚烷基”意指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基以及用本专利技术化合物的实例进行解释的那些基团。 “亚链烯基”意指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基以及用本专利技术化合物的实例进行解释的那些基团。 “烷氧基”意指基团-OR，其中R为本文所定义的烷基。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基以及用本专利技术化合物的实例进行解释的那些基团。 “拮抗剂”是指可减弱或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。 “芳基”是指由单-、双-或三环芳香环构成的单价环芳烃部分。芳基可以如文中所定义的那样任选地被取代。芳基部分的例子包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。 “亚芳基”意指二价芳基，其中芳基如本文所定义。“亚芳基”包括例如邻-、间-和对-亚苯基(分别是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，它们可以如本文所定义的那样任选地被取代。 可互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指基团-R-R′，其中R为亚烷基并且R′为本文所定义的芳基；苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基以及用本专利技术化合物的实例进行解释的那些基团是芳基烷基的实例。 “环烷基”意指由单-或双环组成的饱和碳环部分。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，除非另外说明，否则其中的各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和衍生物诸如环己烯基、环戊烯基，以及用本专利技术化合物的实例进行解释的那些基团。 “环烷基烷基”是指式-R-R′的部分，其中R为亚烷基并且R′为本文所定义的环烷基。 “杂烷基”是指本文定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子被取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)，应当理解，杂烷基的连接点是碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc各自独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基以及用本专利技术化合物的实例进行解释的那些基团。 “杂芳基”是指含有至少一个芳环的5-12个环原子的单环或二环单价基团，其中所述芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C，应当理解，杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可以如文中所述的那样任选地被取代。杂芳基部本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐：＊＊＊Ⅰ；其中：ｍ是０至３；ｐ是１至３；ｑ是０、１或２；Ａｒ是任选取代的芳基或任选取代的５至１２元杂芳基；各Ｒ↑［１］独立地是卤素、Ｃ↓［１－１２］－烷基、 Ｃ↓［１－１２］－卤代烷基、Ｃ↓［１－１２］－杂烷基、氰基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］－Ｒ↑［ａ］、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］、－Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［ｅ］或－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［ｅ］，其中ｔ是０至２，Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］、Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］彼此独立地是氢或Ｃ↓［１－１２］－烷基并且Ｒ↑［ｅ］是氢、Ｃ↓［１－１２］－烷基、Ｃ↓［１－１２］－烷氧基或羟基；Ｒ↑［２］是＊＊＊；ｎ和ｒ彼此独立地是１或２；并 且当ｎ是２时Ｘ是－ＮＲ↑［３］，或当ｎ是１或２时Ｘ是－ＣＨＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］彼此独立地是氢或甲基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RN哈里斯三世，NE克劳斯，JM克雷斯，DB里普克，RS斯塔布勒尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]