5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：S1.配制反应液Ⅰ：向2-氨基吡啶溶液加入有机溶剂混合得到反应液Ⅰ；S2.配制反应液Ⅱ：浓硝酸、浓硫酸混合得到反应液Ⅱ；S3.制备5-硝基-2-氨基吡啶：使用两台泵，分别将反应液Ⅰ、反应液Ⅱ加入微反应器中，加热至20～60℃，常压反应完全后，分离纯化得黄色固体即5-硝基-2-氨基吡啶。本发明专利技术与传统的制备方法相比较，具有反应过程简单，反应时间短，收率高，安全性高，成本低，绿色环保等优点。

【技术实现步骤摘要】
5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法。
技术介绍
5-硝基-2-氨基吡啶是合成5-氟-2-氨基吡啶的重要起始原料。5-氟-2-氨基吡啶在医药、生物、物理、农药上用处十分广泛，可合成多种酶、多肽、激素抑制剂、拮抗剂等。5-氟-2-氨基吡啶是新型氟喹诺酮类抗生素DW-116的主要中间体，该药主要用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。其特点是抗菌作用强大，半衰期长，抗菌谱较广，对革兰氏阴最强性菌、革兰氏阳性菌、支原体、衣原体均有效。因此，氟喹诺酮类药物是治疗前列腺炎的首选抗生素。5-氟-2-氨基吡啶是AMPA衍生物的中间体。多项研究表明，增强体内AMPA受体可以作为认知障碍、精神分裂症、抑郁症、帕金森氏病等的一种治疗方法，目前正处于发展之中。结构式(其中Cl由F取代而得)如下：5-氟-2-氨基吡啶是合成脱肽甲酰基酶抑制剂LBM-415的关键中间体。脱肽甲酰基酶(PDF)是细菌蛋白合成过程中的酶之一，广泛存在原核生物中，是其生长、代谢、繁殖不可缺少的关键酶，但人类与其它哺乳动物细胞内不含这种酶，因而被视为一种较理想的抗微生物药物作用靶点。5-氟-2-氨基吡啶是合成脱肽甲酰基酶抑制剂LBM-415的关键中间体，LBM-415对脱肽甲酰基酶(PDF)表现出极强的抑制性，同时肌体内表现出很好的抗菌活性，即具有广谱抗菌作用，其体内药动学和药效学的各项指标均良好，且不会与其它抗生素产生相互作用，是一种具有发展前景的抗菌药物。5-氟-2-氨基吡啶还可以作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶caspases-3的抑制剂、趋化因子CCR5的拮抗剂、5-HT受体拮抗剂等的中间体。5-氟-2-氨基吡啶与氯化铜、盐酸反应生成的络合物晶体(5FAP)2CuCl4由于其特殊的晶体结构，而具有显著的磁力相互作用，单晶和粉末磁化率数据显示这类低维晶体具有很强的反磁性质，这正是高温超导材料能够产生超导电性的关键所在，结构式如下：5-氟-2-氨基吡啶是农药中间体5-氟-2-氨基-3-硝基吡啶的中间体。含氟吡啶类农药具有高效低毒、低残留、对环境友好的特点，被广泛运用。5-氟-2-氨基-3-硝基吡啶结构式如下：纵观国内外对5-硝基-2-氨基吡啶的制备报道的文献很少，而对5-氟-2-氨基吡啶制备研究报道很多，但在这些报道中，对5-硝基-2-氨基吡啶的制备只是简单提及，均用传统的釜式反应，大多收率都不到60％，并没有单独对其进行工艺优化。一篇名为《3-硝基-2-氨基吡啶和5-硝基-2-氨基吡啶的制备》(化学试剂，2005,27(5),309-310)的报道中提到方法：把2-氨基吡啶溶于浓硫酸中，滴加浓硫酸和浓硝硫的混酸，将硝化反应温度控制在30℃以内，反应2h，加冰水分离中间产物之后再用浓硫酸重排，50℃反应5h，加入冰水，分离产物，再用水蒸气蒸馏分离比升华法提纯产物。反应式为：此方法反应收率较高，收率为63.7％。该硝化反应有一定的滞后，反应一旦引发，放出大量的热，釜式反应时，容易冲料，存在巨大的安全隐患；且此方法反应、纯化操作繁琐，反应时间长，能耗高，环境不友好，不适用于大规模工业生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供了5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法。该方法彻底解决了传统反应生产模式中反应时间长，效率低，混合不均匀，杂质含量高，不易控制的问题；具有操作简单、成本低、能耗少、收率高、纯度高、安全性高，副产物C的含量低，无放大反应，质量稳定等优点。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法，所述制备方法涉及的反应方程式为：应用上述反应的5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法，它包括以下步骤：S1.配制反应液Ⅰ：向2-氨基吡啶溶液加入有机溶剂混合得到反应液Ⅰ；S2.配制反应液Ⅱ：浓硝酸、浓硫酸混合得到反应液Ⅱ；S3.制备5-硝基-2-氨基吡啶：使用两台泵，分别将反应液Ⅰ、反应液Ⅱ加入微反应器中，加热至20～60℃，常压反应完全后，分离纯化即得5-硝基-2-氨基吡啶。进一步地，步骤S1中所述2-氨基吡啶溶液用量为100～300g，有机溶剂为200～900mL，其中，有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、石油醚中的一种或它们混合溶剂，优选二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或混合溶剂。步骤S2中所述硝酸质量分数为65％，硫酸质量分数为98％，且按1:5～9的质量比混合。步骤S3中所述的泵包括柱塞泵、隔膜泵、注射泵和蠕动泵。步骤S3中所述反应液Ⅰ流速选择40～60mL/min，最好为50mL/min；反应液Ⅱ的流速根据反应液Ⅰ的量确定，保持2-胺基吡啶和硝酸的当量比为1.1。步骤S3中所述的反应器为微通道连续反应器。步骤S3中所述反应温度为20～60℃，优选35～45℃，最优为35℃。步骤S3中所述分离纯化过程包括调节pH值、冷却、结晶、过滤、化学分离和干燥，其中pH的调节是向收集的反应液Ⅰ、反应液Ⅱ的产物中缓慢加入25％～28％的氨水，pH达到8；冷却结晶过滤是将液体降温到0℃结晶过滤；化学分离是将过滤得到的固体加入水中，加入0.9当量36％的盐酸，回流2h，降温至0℃结晶，得5-硝基-2-氨基吡啶盐酸盐固体，再用质量分数为20％氢氧化钠溶液调节pH为8，过滤，50℃真空干燥，得到的固体为5-硝基-2-氨基吡啶。本专利技术所述的5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法，使用微反应器(微通道连续反应器)替代传统反应釜，其占地面积小，仅仅2平方米，可以实现24小时连续不间断生产，无放大效应，混合均匀，重复性好；温度、压力易控制，对放热、吸热较强的反应，优势更为明显，安全系数高。本专利技术所述的5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法具有的以下优点：(1)反应收率高，原料利用率高，溶剂可重复利用，成本大幅度降低；(2)方法简单易操作，生产过程安全，反应速度、温度易于控制；(3)产能高，连续反应器没有放大效应，混合均匀，重复性好；(4)三废少，属于典型的绿色工艺。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的描述，本专利技术的保护范围不局限于以下所述。本专利技术所述的5-硝基-2-氨基吡啶测试用的HPLC如下：型号：安捷伦1100；检测器：G1321A；色谱柱：GeminiC18，4.0x250mm；流动相：0.1TFA/H2O:MeCN＝70:30；柱温：25℃；流速：1mL/min；产品保留时间：4.96min。本专利技术中所述的产能为制备得到的产品重量与反应液进料完成的时间比。本专利技术所述的反应收率为实际所得的产品重量与理论产量的比。实施例1：5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法，它包括如下步骤：1)配制反应液Ⅰ：取2-氨基吡啶(100g，1.06mol)加入1L四口烧瓶中，控温23℃，加入250mL二氯乙烷，搅拌均匀，等完全溶解后，加入二氯乙烷定容到353mL，2-氨基吡啶的摩尔浓度为3mol/L；2)制备反应液Ⅱ：将65％浓硝酸(125g，1.29mol)加入1L四口瓶中，水浴控温，缓慢滴加98％浓硫酸(625g，6.96mol)，配置完成后溶液体本文档来自技高网...

【技术保护点】
5‑硝基‑2‑氨基吡啶的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：S1. 配制反应液Ⅰ：向2‑氨基吡啶溶液加入有机溶剂混合得到反应液Ⅰ；S2. 配制反应液Ⅱ：浓硝酸、浓硫酸混合得到反应液Ⅱ；S3. 制备5‑硝基‑2‑氨基吡啶：使用两台泵，分别将反应液Ⅰ、反应液Ⅱ加入微反应器中，加热至20～60℃，常压反应完全后，分离纯化即得5‑硝基‑2‑氨基吡啶。

【技术特征摘要】
1.5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：S1.配制反应液Ⅰ：2-氨基吡啶100～300g，向其中加入有机溶剂200～900mL，得到反应液Ⅰ；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、丙醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、石油醚中的一种或它们的混合溶剂；S2.配制反应液Ⅱ：65%浓硝酸和98%浓硫酸按1:5～9的质量比混合，得到反应液Ⅱ；S3.制备5-硝基-2-氨基吡啶：使用两台泵，分别将反应液Ⅰ、反应液Ⅱ加入微反应器中，所述的泵以40～60mL/min的流速将反应液Ⅰ加入微反应器中，反应液Ⅱ的流速根据反应液Ⅰ的量确定，保持2-氨基吡啶和硝酸的当量比为1.1，加热至35～45℃，常压反应完全后，分离纯化得到固状物，即5-硝基-2-氨基吡啶。2.根据权利要求1所述的5-硝基-2-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，所述的泵为柱塞泵、隔膜泵、注射泵或蠕动泵。3.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴，曾涛，柯东磊，王灿辉，魏庚辉，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51