本发明专利技术公开了一种中间体(Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯以及衍生物和其光学异构体的合成方法，其通式如下所示：其中A可以是氧、氮和硫中任意一种原子，R1、R2可以是C1-C8的直链烷基或支链烷基或环状烷基、苄基或取代的苄基、苯环或含1-2杂原子芳香杂环，R1和R2可以独立存在也可以同时存在。本发明专利技术的反应步骤如下：羟基保护的2-羟基丙醛和特定的Wittig试剂反应，生成Z占主要构型的烯烃，然后脱去羟基保护，得到通式(I)的目标产物。本方法在合成式化(I)合物时，反应条件温和，不消旋，原料便宜易得，不使用贵金属，无金属残留，收率高，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，特别是涉及一种药物中间体（Z) -4-羟基-2-戊烯酸酯 及其衍生物和它们的光学异构体的合成新技术。
技术介绍
Vorapaxar是一种新型蛋白酶激活受体I (PAR-I)诘抗剂，可抑制凝血过程。PAR-I 是一种可被凝血酶激活的受体，而凝血酶是一种有效的血小板激活剂。vorapaxar能够抑制 血小板上PAR-I受体，从而抑制凝血酶诱导的血小板聚集。 2014年5月8日默沙东抗凝血剂Zontivity (vorapaxar)获FDA批准，用于遭受心 脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，以降低进一步的心脏病发作、中风、心血管死亡 和需要手术的风险。Vorapaxar是一种首创（first-in-class)的蛋白酶激活受体I (PAR-I) 拮抗剂，是一种抗血小板制剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成。 (R, Z) -4-羟基-2-戊稀酸酯及其衍生物是合成Vorapaxar的关键中间体，其反应 式如下： 中国专利（CN101137636)公开了合成Vorapaxar的过程中，将（R，Z) -4-羟 基-2-戊烯酸酯以及衍生物作为其中的一种关键中间体，并给出了下面合成（R，Z)-4-羟 基-2-戊烯酸酯以及衍生物的方法： 其中，PG为THP，SiR1R2R3等保护基，X为Cl、Br、I或杂环等离去机团。 在以上合成方法中，起始原料（R) - 丁炔醇价格昂贵，反应路线有4-5步，报道的收 率较低，且在最后一步用Lindlar Pd催化还原时，往往存在过度还原的杂质；另外，在炔和 卤甲酸酯或酰胺偶合时，要么采用极活泼的锂试剂，对生产设备要求极高，需要无水，无氧， 超低温；要么采用有机磷，氮化合物和贵金属Pd形成的配合物为催化剂；再者，重金属的残 留给药物带来严重的安全隐患。 因此，现有技术公开的制备关键中间体（Z) -4-羟基-2-戊烯酸酯以及衍生物的生 产条件较为苛刻，且生产成本高，不利于原料药的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中合成（Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯以及衍生物中 存在的技术问题，提供一种高效的，适合工业化生产的制备方法。 本专利技术的技术方案：制备式（I )化合物的方法， 其中A选自氧、氮和硫原子， &和R 2选自氢、C1-C8的直链烃基或支链烃基或环状烃基、苄基或取代的苄基、苯 环或含1-2杂原子的芳香杂环，&和R2独立存在或同时存在， PG选自四氢吡喃基、苄基、α -碳取代的苄基以及α -碳和苯环同时取代的苄基和 SiR4R5R6(R4、馬和R6分别选自烷基、芳基和烷基芳基）任一保护基。 私选自苯环、取代苯环、全氟取代的C1-C4的直链，支链或环状烷基和部分氟代的 C1-C4的直链，支链或环状烷基。 合成消旋或光学纯的所述式（I )化合物（Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯及其衍生物 的反应式如下： 上述反应步骤（1)中式（II )化合物和式（III)化合物为C-C偶联反应，反应温 度为-80 °C 到 50 °C，优选-5 °C 到 20 °C。 C-C偶联反应所用溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋 喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和它们的混合物。 C-C偶联反应所用碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠 氢、钾氢、三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU)和Triton B中的任意一种或几种的 混合。C-C偶联反应所用碱也可以选自甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃和二氯甲烷中的 任意一种或几种混合。 所述C-C偶联反应所用催化剂为含碘离子的无机盐或含碘离子的相转移催化剂。 所述含碘离子的无机盐为碘化钠、碘化钾等，所述含碘离子的相转移催化剂为四丁基碘化 氨、四乙基碘化氨等。也可以不用催化剂。 所述C-C偶联反应中式（II )化合物和式（III)化合物的物质的量比例为I :2-2 : 1，优选比例为I :1. 5-1. 2 :1。 所述C-C偶联反应中式（II )化合物和碱的物质的量比例为I :3-2 :1，优选比例 为 1 :1· 5-1. 5 :1〇 步骤⑵为氧化或水解反应，反应温度为-30 °C -100 °C，优选的反应温度为 (TC -60°C。步骤⑵所用溶剂选自为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢 呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯和它们的混合物。 当步骤（2)为氧化反应时，氧化剂为硝酸铈铵或二氯二氰基苯醌（DDQ)，所用氧化 剂的物质的量为式（IV)化合物的1倍到3倍；当步骤（2)为水解反应时，所用脱保护基试 剂选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶氢氟酸盐、四丁基氟化铵、三氯化 铁、四氯化锡中的任意一种或几种，所用脱保护基试剂的物质的量为式（IV )化合物的1倍 到10倍。 上述制备方法所制备的式（I)化合物为消旋体或光学纯的化合物。在步骤（1)中 所使用的式（II )化合物可以是其消旋体，也可以是光学纯的原料，使用光学纯的原料，则 得到对应的光学纯的式（IV )化合物。在步骤（2)中所使用的式（IV )化合物，可以是其 消旋体，也可以是光学纯的产物，脱保护后得到其对应光学纯的式（I)化合物。 本专利技术以容易得到的羟基保护的2-羟基丙醛或手性的2-羟基丙醛和特定的 Wittig试剂为原料，反应生成羟基保护的烯醇化合物，再脱除保护基得到消旋的或光学纯 的（Z)-4-羟基-2-戊烯酸酯以及衍生物。本专利技术具有合成路线短（2步反应），操作简单， 对设备要求低，产物收率高，且避免使用贵重金属试剂和金属残留，提高了产品的质量，容 易实现工业化生产等特点。【具体实施方式】 在以下实施例中，仅是本专利技术的较佳实施例，并非对本专利技术的技术方案作任何形 式的限制。凡是依据本专利技术的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改，等同变化与修 饰，均落入本专利技术的保护范围内。 实施例1 : (R，Z) -4-羟基-2-戊烯酸苄酯（Ia)的合成 在氮气保下，在100mL的三口瓶中加入化合物IIIa(4. 21g，I. Ieq)和50ml THF，然 后降温至(TC，加入NaI (I. 79g，I. 2eq)和DBU(1. 67g，I. Ieq)，溶液变为白色悬浊液，维持 在〇°C反应10分钟，温至_78°C后，缓慢滴加醛IIa(2. 69g，Ieq)，保温10分钟，升温至0°C， 继续搅拌1. 5小时，加入饱和NH4Cl (30ml)淬灭，分液，用50ml MTBE萃取两次，有机层用 饱和食盐50ml水洗，然后减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析得淡黄色油状液体IVa，4. 0g， 收率：87 %。MS :321.3 !1HNMr(CDCI3) δ 0.01 (S，3H)，0.04 (s，3H)，0.88 (s，9H)，1.26 (d，J = 8Hz，3H)，5.17(dd，2H)，5.44(m，lH)，5.72(d，J = 12Hz，lH)，6.26(dd，J = 12Hz，8Hz，lH)， 7. 36 (m, 5H) 向20ml单口烧瓶中加入FeCl3(170mg，I. 05eq)和乙腈（2ml)，搅拌溶解均勾，降温 至-本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式(Ⅰ)化合物的方法，其包括以下步骤：(1)以式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物为起始原料制得式(Ⅳ)化合物，(2)所述式(Ⅳ)化合物脱保护基制得式(Ⅰ)化合物，其中A选自氧、氮和硫原子，R1和R2选自氢、C1‑C8的直链烃基或支链烃基或环状烃基、苄基或取代的苄基、苯环或含1‑2杂原子的芳香杂环，R1和R2独立存在或同时存在，PG选自四氢吡喃基、苄基、α‑碳取代的苄基以及α‑碳和苯环同时取代的苄基和SiR4R5R6(R4、R5和R6分别选自烷基、芳基和烷基芳基)任一保护基。R3选自苯环、取代苯环、全氟取代的C1‑C4的直链，支链或环状烷基和部分氟代的C1‑C4的直链，支链或环状烷基；其中，所述步骤(1)中式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物为C‑C偶联反应，反应温度为‑80℃到50℃，所用溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1，2‑二氯乙烷、氯仿和它们的混合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴，王灿辉，何其，王刚，曾涛，杨佑喆，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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