阿利克伦的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿利克伦的制备方法，采用(R)-叔丁基亚磺酰胺与化合物Ⅷ制备阿利克伦，利用(R)-叔丁基亚磺酰胺的手性诱导作用搭建了所需的第二个手性中心，并解决了在构建后面的第二、第三、第四手性中心时需要柱层析分离的问题，使得本发明专利技术阿利克伦的制备方法操作简便、收率高、成本低、设备利用率高，并适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
阿利克伦的制备方法
本专利技术涉及一种阿利克伦的制备方法。
技术介绍
阿利克伦是新一代非肽类肾素阻滞药，是一种强有效、低分子量、非肽类、高度选择性的肾素阻滞药。临床上，以阿利克伦半富马酸盐的形式使用。阿利克伦的化学名为：(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺(CASNo：173334-57-1)，英文名为Aliskiren，其化学结构如下所示：现有技术中，公开的阿利克伦的制备方法有以下几种：US5559111公开了一种阿利克伦盐酸盐的制备方法，如合成路线1所示，该方法通过分步堆砌式的方法构建四个手性中心，路线比较长，并且需要用到DIBAL等比较昂贵的试剂，在构建最后两个手性中心时还需要进行柱层析分离，不利于工业化生产。Rueger等人(TetrahedronLett.2000,41,10085-10089)公开了一种阿利克伦的制备方法，如合成路线2所示，该方法手性酰氯片段的合成仍然比较繁琐，不仅用到了OsO4，RuCl3等贵金属，而且制备手性酰氯时通过酰氯的非对映异构体经酯化、柱层析分离、催化加氢以及重新酰化才能得到手性的酰氯，此过程操作繁琐，也不利于工业化生产。Maibaum等人(J.Med.Chem.2007,50,4832)公开了一种阿利克伦盐酸盐的制备方法，如合成路线3所示，该方法在合成手性醛时要用到氢化钠，三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等选择性还原，反应条件苛刻，生产成本高，并且在钯碳催化氢解脱除苄位羟基的时间非常长(4天)，收率低，不适合工业化大生产。WO2007045420报道了一种制备阿利克伦的改进方法，如合成路线4所示，用手性丙酰胺与溴代物进行加成，该方法的转化率低，生成部分环合的吡咯烷副产物，分离困难，不适合商业化生产。钟嫄等人(阿利克仑合成路线图解.钟嫄，罗利，赵桂森.中国医药工业杂志.2009,40(6):468～473)公开的阿利克伦的合成路线(如合成路线5所示)中，由化合物14(第四个手性中心)得到化合物15或化合物18时，其步骤中均需要柱色谱分离，存在操作繁琐、成本高、收率低、设备利用率低等问题。现有技术公开的方法中，在构建第二，第三、第四手性中心时通常需要柱层析对阿利克伦的中间产物进行分离纯化处理的步骤，从而存在操作繁琐、成本高、收率低、设备利用率低等缺陷。因此，急需提供一条操作简便、收率高、成本低并适合工业化生产的制备阿利克伦的新方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简便、收率高、成本低、设备利用率高、对环境友好的适合工业化生产的阿利克伦的制备方法。具体地，阿利克伦的制备方法，其合成路线如下所述：所述步骤(G)中，化合物VII与氧化剂和金属试剂在第四溶剂中反应得到化合物VIII；所述步骤(H)中，化合物Ⅷ与(R)-叔丁基亚磺酰胺在第二溶剂中催化剂作用下反应，得到化合物Ⅸ；所述步骤(I)中，化合物Ⅸ与氰化试剂在第二溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅹ；所述步骤(J)中，化合物Ⅹ与还原剂在第五溶剂中发生还原反应得到化合物Ⅺ；所述步骤(K)中，化合物Ⅺ与(R)-((2-(溴甲基)-3-甲基丁氧基)甲基)苯在第一溶剂中，金属试剂的作用下发生格氏反应得到化合物Ⅻ；所述步骤(L)中，化合物Ⅻ与氢气在氢化试剂存在下于第六溶剂中进行催化加氢反应，得到化合物ⅩⅢ；所述步骤(M)中，化合物ⅩⅢ与氧化剂于第二溶剂中在四正丙基过钌酸铵的作用下反应得到化合物ⅩⅣ；所述步骤(N)中，化合物ⅩⅣ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺、2-羟基吡啶在碱的作用下反应，然后加入第七溶剂、酸进行水解反应，得到阿利克伦。上述所述阿利克伦的制备方法中：所述步骤(G)中，所述氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠或高锰酸钾，优选高碘酸钠，所述的金属试剂为氯化钌，所述的第四溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃或乙腈，优选乙腈；所述步骤(H)中，所述的催化剂为硫酸铜，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷；所述步骤(I)中，所述的氰化试剂为氰化钠、氰化亚铜或三甲基氰基硅烷，优先三甲基氰基硅烷；还原剂为三氯化硼或三氟化硼，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷；所述步骤(J)中，所述还原剂为红铝或二异丁基氢化铝；所述的第五溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯，优选甲苯；所述步骤(K)中，所述的金属试剂为金属镁，所述的第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或二苯甲醚，优选四氢呋喃所述步骤(L)中，所述氢化试剂选自Pd(OH)2/C、钯碳、氢氧化钯、雷尼镍、铂碳中的一种，优选Pd(OH)2/C，所述的第六溶剂为甲醇、乙醇、冰乙酸或四氢呋喃，优选乙醇；所述步骤(M)中，所述氧化剂为N-甲基吗啉-N-氧化物，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷；所述步骤(N)中，所述碱为有机碱为二乙胺、二异丙胺、吡啶或三乙胺，优选为三乙胺；所述酸为浓盐酸，所述的第七溶剂可以为甲醇、乙醇或二氯甲烷，优选甲醇。上述所述阿利克伦的制备方法中：所述步骤(G)中，氧化剂的摩尔用量与化合物Ⅶ的用量为等当量，金属试剂为化合物Ⅶ摩尔用量的0.1～0.3，第四溶剂的量为1.5～3.0L每摩尔化合物Ⅶ；所述步骤(H)中，所述化合物Ⅷ与(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1.0:1.1～1.3，催化剂的量为化合物Ⅷ摩尔数的0.1～0.3，第二溶剂的量为3L～4L每摩尔化合物Ⅷ；所述步骤(I)中，化合物Ⅸ与氰化试剂的摩尔比为1.0:2.0～3.0，第二溶剂的量为8L～10L每摩尔化合物Ⅸ，还原剂的量为0.1～0.3mol每摩尔化合物Ⅸ；所述步骤(J)中，化合物Ⅹ与还原剂的摩尔比为1.0:1.0～1.2，第五溶剂的量为5～6L每摩尔化合物Ⅹ；所述步骤(K)中，化合物Ⅺ与(R)-((2-(溴甲基)-3-甲基丁氧基)甲基)苯的摩尔比为1.0:2.0～3.0，第一溶剂的量为5～6L每摩尔化合物Ⅺ；所述步骤(L)中，氢化试剂的量为5～6g每摩尔化合物Ⅻ，第六溶剂的量为4～5L每摩尔化合物Ⅻ，氢气过量；所述步骤(M)中，化合物ⅩⅢ与氧化剂的摩尔比为1.0:3.0～4.0，第二溶剂的量为16～18L每摩尔化合物ⅩⅢ，四正丙基过钌酸铵的量为化合物ⅩⅢ摩尔数的0.1～0.3；所述步骤(N)中，化合物ⅩⅣ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的摩尔比为1.0:3.0～4.0，2-羟基吡啶的量为化合物ⅩⅣ摩尔数的3～4倍，碱的量为0.6～0.8L每摩尔化合物ⅩⅣ，第七溶剂的量为4～6L每摩尔化合物ⅩⅣ，浓盐酸的量为化合物ⅩⅣ摩尔数的7～8倍。上述所述阿利克伦的制备方法中：所述步骤(G)中，0～5℃温度下加入氧化剂和金属试剂，加完后升温至室温反应过夜；所述步骤(H)中，以薄层色谱监测，直至反应完毕；所述步骤(I)中，-70～-78℃温度下滴加氰化试剂和还原剂，于此温度下继续反应2小时，升温至常温搅拌反应3～5小时；所述步骤(J)中，氮气保护下滴加还原剂，滴加完后反应2～4小时；所述步骤(K)中，氮气保护下降温至-70～-78℃，在此温度下搅拌反应2小时，之后缓慢升温至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿利克伦的制备方法，其特征在于：所述阿利克伦的合成路线如下所述：(G所述步骤(G)中，化合物Ⅶ与氧化剂和金属试剂在第四溶剂中反应得到化合物Ⅷ；(H)所述步骤(H)中，化合物Ⅷ与(R)‑叔丁基亚磺酰胺在第二溶剂中催化剂作用下反应，得到化合物Ⅸ；(I)所述步骤(I)中，化合物Ⅸ与氰化试剂在第二溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅹ；(J)所述步骤(J)中，化合物Ⅹ与还原剂在第五溶剂中发生还原反应得到化合物Ⅺ；(K)所述步骤(K)中，化合物Ⅺ与(R)‑((2‑(溴甲基)‑3‑甲基丁氧基)甲基)苯在第一溶剂中，金属试剂的作用下发生格氏反应得到化合物Ⅻ；(L)所述步骤(L)中，化合物Ⅻ与氢气在氢化试剂存在下于第六溶剂中进行催化加氢反应，得到化合物ⅩⅢ；(M)所述步骤(M)中，化合物ⅩⅢ与氧化剂于第二溶剂中在四正丙基过钌酸铵的作用下反应得到化合物ⅩⅣ；(N)所述步骤(N)中，化合物ⅩⅣ与3‑氨基‑2,2‑二甲基丙酰胺、2‑羟基吡啶在碱的作用下反应，然后加入第七溶剂、酸进行水解反应，得到阿利克伦。

【技术特征摘要】
1.一种阿利克伦的制备方法，其特征在于：所述阿利克伦的合成路线如下所述：(G)所述步骤(G)中，化合物Ⅶ与氧化剂和金属试剂在第四溶剂中反应得到化合物Ⅷ；(H)所述步骤(H)中，化合物Ⅷ与(R)-叔丁基亚磺酰胺在第二溶剂中催化剂作用下反应，得到化合物Ⅸ；(I)所述步骤(I)中，化合物Ⅸ与氰化试剂在第二溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅹ；(J)所述步骤(J)中，化合物Ⅹ与还原剂在第五溶剂中发生还原反应得到化合物Ⅺ；(K)所述步骤(K)中，化合物Ⅺ与(R)-((2-(溴甲基)-3-甲基丁氧基)甲基)苯在第一溶剂中，金属试剂的作用下发生格氏反应得到化合物Ⅻ；(L)所述步骤(L)中，化合物Ⅻ与氢气在氢化试剂存在下于第六溶剂中进行催化加氢反应，得到化合物ⅩⅢ；(M)所述步骤(M)中，化合物ⅩⅢ与氧化剂于第二溶剂中在四正丙基过钌酸铵的作用下反应得到化合物ⅩⅣ；(N)所述步骤(N)中，化合物ⅩⅣ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺、2-羟基吡啶在碱的作用下反应，然后加入第七溶剂、酸进行水解反应，得到阿利克伦。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(G)中，所述氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠或高锰酸钾；所述的金属试剂为氯化钌，所述的第四溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃或乙腈；所述步骤(H)中，所述的催化剂为硫酸铜，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；所述步骤(I)中，所述的氰化试剂为氰化钠、氰化亚铜或三甲基氰基硅烷；还原剂为三氯化硼或三氟化硼，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；所述步骤(J)中，所述还原剂为红铝或二异丁基氢化铝；所述的第五溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯；所述步骤(K)中，所述的金属试剂为金属镁，所述的第一溶剂为醚类，选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或二苯甲醚；所述步骤(L)中，所述氢化试剂选自Pd(OH)2/C、钯碳、氢氧化钯、雷尼镍、铂碳中的一种，所述的第六溶剂为甲醇、乙醇、冰乙酸或四氢呋喃；所述步骤(M)中，所述氧化剂为N-甲基吗啉-N-氧化物，所述的第二溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；所述步骤(N)中，所述碱为有机碱为二乙胺、二异丙胺、吡啶或三乙胺；所述酸为浓盐酸，所述的第七溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(G)中，所述氧化剂为高碘酸钠；所述的第四溶剂为乙腈；所述步骤(J)中，所述的第五溶剂选自甲苯；步骤(H)中所述的第二溶剂为二氯甲烷；所述的步骤(I)中所述的氰化试剂为三甲基氰基硅烷；所述的第二溶剂为二氯甲烷；所述步骤(K)中，所述的第一溶剂为四氢呋喃；所述步骤(L)中，所述的氢化试剂为Pd(OH)2/C，所述第六溶剂为乙醇；所述的步骤(M)中，所述的第二溶剂为二氯甲烷；所述的步骤(N)中，所述的碱为三乙胺；所述的第七溶剂为甲醇。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(G)中，氧化剂的摩尔用量与化合物Ⅶ的用量为等当量，金属试剂为化合物Ⅶ摩尔用量的0.1～0.3，第四溶剂的量为1.5～3.0L每摩尔化合物Ⅶ；所述步骤(H)中，所述化合物Ⅷ与(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1.0:1.1～1.3，催化剂的量为化合物Ⅷ摩尔数的0.1～0.3，第二溶剂的量为3L～4L每摩尔化合物Ⅷ；所述步骤(I)中，化合物Ⅸ与氰化试剂的摩尔比为1.0:2.0～3.0，第二溶剂的量为8L～10L每摩尔化合物Ⅸ，还原剂的量为0.1～0.3mol每摩尔化合物Ⅸ；所述步骤(J)中，化合物Ⅹ与还原剂的摩尔比为1.0:1.0～1.2，第五溶剂的量为5～6L每摩尔化合物Ⅹ；所述步骤(K)中，化合物Ⅺ与(R)-((2-(溴甲基)-3-甲基丁氧基)甲基)苯的摩尔比为1.0:2.0～3.0，第一溶剂的量为5～6L每摩尔化合物Ⅺ；所述步骤(L)中，氢化试剂的量为5～6g每摩尔化合物Ⅻ，第六溶剂的量为4～5L每摩尔化合物Ⅻ，氢气过量；所述步骤(M)中，化合物ⅩⅢ与氧化剂的摩尔比为1.0:3.0～4.0，第二溶剂的量为16～18L每摩尔化合物ⅩⅢ，四正丙基过钌酸铵的量为化合物ⅩⅢ摩尔数的0.1～0.3；所述步骤(N)中，化合物ⅩⅣ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的摩尔比为1.0:3.0～4.0，2-羟基吡啶的量为化合物ⅩⅣ摩尔数的3～4倍，碱的量为0.6～0.8L每摩尔化合物ⅩⅣ，第七溶剂的量为4～6L每摩尔化合物ⅩⅣ，所述的酸为浓盐酸，浓盐酸的量为化合物ⅩⅣ摩尔数的7～8倍。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(G)中，0～5℃温度下加入氧化剂和金属试剂，加完后升温至室温反应过夜；所述步骤(H)中，以薄层色谱监测，直至反应完毕；所述步骤(I)中，-70～-78℃温度下滴加氰化试剂和还原剂，于此温度下继续反应2小时，升温至常温搅拌反应3～5小时；所述步骤(J)中，氮气保护下滴加还原剂，滴加完后反应2～4小时；所述步骤(K)中，氮气保护下降温至-70～-78℃，在此温度下搅拌反应2小时，之后缓慢升温至室温反应18～20小时；所述步骤(L)中，20～30℃常压下往体系中持续通氢反应过夜；所述步骤(M)中，20～30℃下反应18～20小时；所述步骤(N)中，化合物ⅩⅣ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺、2-羟基吡啶在碱的作用下，加热至80℃反应18～20小时，反应完后冷却至20～30℃，加入第七溶剂和酸,20～30℃搅拌反应18～20小时。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(G)中，还包括化合物Ⅷ的分离纯化步骤：将所述反应液倾倒至水中，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相分别用10％Na2S2O4、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得粗品，粗品经无水甲醇结晶后，得到化合物Ⅷ；所述步骤(H)中，还包括化合物Ⅸ的分离纯化步骤：往所述反应体系中加入水，搅拌后分相，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至有固体析出，加入石油醚，冷冻结晶，过滤，得化合物Ⅸ；所述步骤(I)中，还包括化合物Ⅹ的分离纯化步骤：往所述反应体系中加入饱和NaCl溶液，搅拌后分相，有机相再用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯/正己烷＝1:3结晶，得化合物Ⅹ；所述步骤(J)中，还包括化合物Ⅺ的分离纯化步骤：将所述反应体系倾倒至饱和氯化铵溶液中，再用NaOH调节pH＝10～12；分相，有机相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得油状物，油状物再用甲醇结晶，得到化合物Ⅺ；所述步骤(K)中，还包括化合物Ⅻ的分离纯化步骤：所述反应体系用氯化铵淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到油状物，油状物用无水乙醇结晶，得到化合物Ⅻ；所述步骤(L)中，还包括化合物ⅩⅢ的分离纯化步骤：垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，粗品用无水乙醇结晶，得到化合物ⅩⅢ；所述步骤(M)中，还包括化合物ⅩⅣ的分离纯化步骤：所述反应体系垫少量硅胶过滤，滤液分别用水、饱和NaCl溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯/石油醚＝1:4结晶，得到化合物ⅩⅣ。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物Ⅶ的制备方法，其合成路线如下所述：(A)所述步骤(A)中，化合物Ⅰ与烯丙基卤在强碱、二异丙胺作用下，于第一溶剂中反应得到化合物Ⅱ；(B)所述步骤(B)中，化合物Ⅱ在混合溶剂中经过氧化剂氧化，再经碱水解得到化合物Ⅲ；(C)所述步骤(C)中，化合物Ⅲ在第一溶剂中经过还原剂还原得到化合物Ⅳ；(D)所述步骤(D)中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄永学，颜林，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51