本发明专利技术提供了以下化合物：N-[2-{4-[6-氨基-5-(2,4-二氟苯甲酰)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3,5-二氟苯基}乙基]-L-丙氨酸叔丁酯或其盐、水合物或溶剂合物。本发明专利技术还提供了包含该化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。该化合物和组合物可用于抑制p38MAP激酶活性。这样，它们可用于治疗自身免疫性或炎性疾病，或者细胞增殖性疾病。此外，本发明专利技术还提供了由本发明专利技术化合物的酯基水解产生的酸。该酸是N-[2-{4-[6-氨基-5-(2,4-二氟苯甲酰)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3,5-二氟苯基}乙基]-L-丙氨酸。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-[2-{4-[6-氨基-5-(2,4-二氟苯甲酰)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3,5-二氟苯基}乙基]-L-丙氨酸叔丁酯或其盐、水合物或溶剂合物
本专利技术涉及氨基酸酯化合物以及包含该氨基酸酯化合物的组合物。本专利技术还涉及该化合物或组合物在抑制p38MAP激酶中的应用。此外，本专利技术涉及由本专利技术化合物的酯基水解产生的酸。
技术介绍
导致诸如TNF-α、IL1-β和IL-8等细胞因子水平升高的包括单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞在内的白细胞的不当活化是一些炎性疾病的致病特征，这些炎性疾病包括类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和牛皮癣、以及涉及炎性组分的细胞增殖性疾病。炎症细胞响应各种外界刺激产生细胞因子，导致许多细胞内信号传导机制的活化。其中较为显著的是由调节细胞生长、分化和应激反应的高度保守的信号传导激酶构成的细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)超家族。哺乳动物细胞包含至少三个MAPK家族：p42/44细胞外信号调节激酶(ERK)MAPK，c-JunNH2-末端激酶(JNK)和p38MAPK(也称为p38a/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP1/2)。p38MAPK在其鉴定为激酶后首先被克隆，用脂多糖(LPS)刺激单核细胞之后酪氨酸磷酸化[Han等，Science1994,265,808]。已经描述了哺乳动物p38的其他同系物，包括p38β[Jiang等,J.Biol.Chem,1996,271,17920],p38γ[Li等,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1996,228,334]和p38δ[Jiang等,J.Biol.Chem.1997,272,30122]。p38α和p38β表达广泛，p38γ主要限于骨骼肌，并且p38δ主要在肺和肾脏中表达。宿主防御细胞释放细胞因子以及白细胞对细胞因子和其他促炎应激的响应受到p38MAPK各种程度的调节[Cuenda等,FEBSLett,1995,364,229-233]。在其他细胞类型中，p38MAPK控制应激响应，例如TNF-α刺激支气管上皮细胞产生IL-8和上调LPS-刺激的上皮细胞中的细胞粘附分子ICAM-1。一旦活化，经双特异性激酶MKK3和MKK6的TGY基序的双重磷酸化，p38MAPK通过转录因子和其他激酶的磷酸化作用而产生效果。MAP激酶活化的蛋白激酶-2(MAPKAP-K2)已鉴定为p38磷酸化的目标。显示缺少MAPKAP-K2的小鼠[Kotlyarov等,Nat.CellBiol.1999,1,94-97]响应LPS/半乳糖胺介导的内毒素性休克而释放降低水平的TNF-α,IL-1β,IL-6,IL-10和IFN-γ。在mRNA水平调节这些细胞因子以及COX-2的水平。TNF-α的水平通过TNF-αmRNA的3’-UTR中的富AU元件经翻译控制进行调节，而MAPKAP-K2信号传导增加TNF-αmRNA翻译。MAPKAP-K2信号传导导致COX-2、IL-6和巨噬细胞炎症蛋白的mRNA稳定性增加。MAPKAP-K2决定p38MAPK以及转导p38MAPK信号传导的细胞位置，具有位于其羧基末端的核定位信号以及作为自动抑制结构域的核输出信号[Engel等,EMBOJ.1998,17,3363-3371]。在应激细胞中，MAPKAP-K2和p38MAPK由细胞核迁移进入细胞质，这种迁移仅仅在p38MAPK催化活化时发生。据信该事件是由于p38MAPK的磷酸化导致的MAPKAP-K2核输出信号的暴露而驱动的[Meng等,J.Biol.Chem.2002,277,37401-37405]。此外，p38MAPK直接或间接地导致一些据信介导炎症的转录因子的磷酸化，包括ATF1/2(活化转录因子1/2),CHOP-10/GADD-153(生长停滞和DNA损伤诱导基因153),SAP-1(血清应答因子辅助蛋白-1)和MEF2C(肌细胞增强子因子-2)[Foster等,DrugNewsPerspect.2000,13,488-497]。在一些实例中已显示，小分子抑制p38MAPK活性可用于治疗一些由不当细胞因子产生介导的疾病状态，包括类风湿性关节炎、COPD、哮喘和脑缺血。这种模式已成为一些综述的主题[Salituro等,CurrentMedicinalChemistry,1999,6,807-823和Kumar等,NatureReviewsDrugDiscovery2003,2,717-726]。已显示p38MAPK的抑制剂在类风湿性关节炎的动物模型中是有效的，例如大鼠中胶原诱导的关节炎[Revesz等,Biorg.Med.Chem.Lett.,2000,10,1261-1364]和大鼠中佐剂诱发关节炎[Wadsworth等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1999,291,1685-1691]。在胰腺炎诱发的肺损伤的鼠模型中，用p38MAPK抑制剂预处理可降低气道和肺水肿中TNF-α的释放[Denham等,Crit.CareMed.,2000,29,628和Yang等,Surgery,1999,126,216]。在OVA-致敏小鼠中在卵清蛋白刺激之前抑制p38MAPK降低了炎症过敏气道模型中气道的细胞因子和炎症细胞蓄积[Underwood等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2000,293,281]。已观察到在患有炎性肠病的患者中p38MAP激酶活性增加[Waetzig等,J.Immunol,2002,168,5432-5351]。在心脏肥大[Behr等,Circulation,2001,104,1292-1298]和脑局部缺血[Barone等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2001,296,312-321]的大鼠模型中显示p38MAPK抑制剂是有效的。WO2007/129040和WO2009/060160都揭示α氨基酸酯是p38MAP激酶的抑制剂。在揭示的化合物中，酯基团是可以被一种或多种细胞内酯酶水解成羧酸基团的酯基团；并且α氨基酸酯的碳上的取代基形成侧链，其是天然或非天然α氨基酸的侧链。据称揭示的化合物是p38MAPK(p38α,β,γ和δ)及其亚型和剪接变体，特别是p38α,p38β和p38β2的强效的选择性抑制剂。因此，化合物可用于医疗用途，例如治疗和预防本文所述的免疫和炎性疾病。该化合物的特征在于，氨基酸基序或氨基酸酯基序分子中存在-NH-CHR1R2，其可以被细胞内羧酸酯酶水解。具有亲脂性氨基酸酯基序的化合物穿过细胞膜，并且由细胞内羧酸酯酶水解成酸。由于其不易于穿过所述细胞膜，所述极性水解产物在细胞中积聚。因此，化合物的p38MAP激酶活性在细胞内得到延长和增强。本专利技术化合物涉及国际专利申请WO03076405所涵盖的p38MAP激酶抑制剂，但区别在于它们具有上述氨基酸酯基序。WO2007/129040还揭示了包括在巨噬细胞中选择性蓄积的化合物。已知巨噬细胞通过释放细胞因子，特别是TNFα和IL-1在炎性疾病中发挥关键作用(vanRoon等,ArthritisandRheumatism,2003,1229-12本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物：N‑[2‑{4‑[6‑氨基‑5‑(2,4‑二氟苯甲酰)‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基]‑3,5‑二氟苯基}乙基)‑L‑丙氨酸叔丁酯，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.17 GB 1218640.9;2013.04.16 GB 1306881.21.一种化合物：N-[2-{4-[6-氨基-5-(2,4-二氟苯甲酰)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3,5-二氟苯基}乙基)-L-丙氨酸叔丁酯，或其药学上可接受的盐。2.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。3.如权利要求1所述的化合物或如权利要求2所述的组合物在制备用于抑制p38MAP激酶活性的药物中的应用。4.如权利要求1所述的化合物或如权利要求2所述的组合...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·平特，S·J·戴维斯，D·F·C·莫法特，
申请(专利权)人：色品疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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