式（ⅠＡ）或（ⅠＢ）的化合物是ＩｋＢ激酶（ＩＫＫ）活性抑制剂，可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病，式（ⅠＡ）或（ⅠＢ）中，Ｒ↓［７］是Ｈ或任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；环Ａ是任选取代的５－１３个环原子的芳基或杂芳基环或环系统；Ｚ是式Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］ＣＨＮＨ－Ｙ－Ｌ↑［１］－Ｘ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－的基团，其中：ｚ是０或１；Ｒ↓［１］是羧酸基（－ＣＯＯＨ），或可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；Ｒ↓［２］是天然或非天然α氨基酸的侧链；Ｙ是键、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［３］－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ↓［３］、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ↓［３］或－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［３］－，其中Ｒ↓［３］是氢或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｌ↑［１］是式－（Ａｌｋ↑［１］）↓［ｍ］（Ｑ）↓［ｎ］（Ａｌｋ↑［２］）↓［ｐ］－的二价基团，其中ｍ、ｎ、ｐ、Ｑ、Ａｌｋ↑［１］和Ａｌｋ↑［２］如权利要求中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及的化合物可用于在体外或体内抑制组IKK尤其是IKKβ活性。 含有本专利技术化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂的药物组合物也是本专利技术的一部分。 在本专利技术的一个方面，本专利技术的化合物可用于制备组合物以治疗肿瘤性/增生性疾病、自身免疫性疾病，尤其是上述那些IKK尤其是IKKβ活性发挥作用的疾病。 另一方面，本专利技术提供了一种治疗上述疾病类型的方法，所述方法包括给予患有这种疾病的对象有效量的如上文定义的式(IA)或(IB)的化合物。 术语 文中，术语“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子的直链和支链烷基。因此，例如当a是1而b是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。 文中，术语“二价(Ca-Cb)亚烷基”，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子和两个不饱和化学价的饱和烃链。 文中，术语“(Ca-Cb)烯基”，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子并具有至少一个合适的E或Z立体化学的双键的直链和支链烯基部分。该术语包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。 文中，术语″二价(Ca-Cb)亚烯基″表示含有a-b个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化学价的烃链。 文中，术语″(Ca-Cb)炔基″，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子且还含有一个三键的直链和支链烃基。该术语可包括，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。 文中，术语″二价(Ca-Cb)亚炔基″，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子和至少一个三键的二价烃链。 文中，术语″碳环″指含有最多达16个环原子且所有环原子均为碳原子的单环、二环或三环基团，并包括芳基和环烷基。 文中，术语″环烷基″指含有3-8个碳原子的单环的饱和碳环基团，该术语包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。 文中，非限制性术语″芳基″指单环、二环或三环的碳环芳香基团，并包括含有两个通过共价键直接相连的单环碳环芳香环的基团。这种基团的例子有苯基、联苯基和萘基。 文中，非限制性术语″杂芳基″指含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的单环、二环或三环芳香基团，并包括含有通过共价键直接相连的两个此类单环或者一个此类单环和一个单环芳基环的基团。这种基团的例子有噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。 文中，非限制性术语″杂环基″或″杂环″包括上面定义的″杂芳基″，其非芳香含义包括含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的单环、二环或三环非芳香基团，并包括由含有一个或多个这种杂原子的单环非芳香基团构成的基团，所述单环非芳香基团共价连接到另一个此类基团或连接到单环碳环基团。这种基团的例子有吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基(maleimido)和琥珀酰亚胺基。 “二价亚苯基、亚吡啶基(pyridinylene)、亚嘧啶基(pyrimidinylene)或亚吡嗪基(pyrazinylene)基团”是有两个不饱和价的苯环、吡啶环、嘧啶环或吡嗪环，包括1，3-亚苯基、1，4-亚苯基，和以下这些 除非当其出现时文中另有说明，术语″取代的″用于本文所述的任何部分时表示被最多4个相容的取代基取代，各取代基独立为，例如，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基，羟基(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，苯基，卤素(包括氟、溴和氯)，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，腈(-CN)，氧代，-COOH，-COORA，-CORA，-SO2RA，-CONH2，-SO2NH2，-CONHRA，-SO2NHRA，-CONRARB，-SO2NRARB，-NH2，-NHRA，-NRARB，-OCONH2，-OCONHRA，-OCONRARB，-NHCORA，-NHCOORA，-NRBCOORA，-NHSO2ORA，-NRBSO2OH，-NRBSO2ORA，-NHCONH2，-NRACONH2，-NHCONHRB，-NRACONHRB，-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中，RA和RB独立为(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，苯基或含有5或6个环原子的单环杂芳基，或者当RA和RB连接到相同氮原子时形成环状氨基(例如吗啉代，哌啶基，哌嗪基或四氢吡咯基)。“任选的取代基”可以是上述取代基之一。 文中，术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐(quaternary salt)。酸性的本专利技术的化合物可与碱、有机碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如碱金属的氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属的氢氧化物如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；所述有机碱例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄基胺等。那些碱性的化合物(IA)和(IB)可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。 预计本专利技术化合物可以水合物或溶剂合物形式回收。术语‘溶剂合物’在文中用来描述包含本专利技术化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时采用术语‘水合物’。 由于存在不对称碳原子，含有一个或多个实际的或潜在的手性中心的本专利技术的化合物可作为许多在各手性中心上具有R或S立体化学的非对映异构体存在。本专利技术包括所有这些非对映异构体和它们的混合物。 术语“酯”或“酯基”或“酯化的羧基”与上述取代基R1相连表示基团RxO(C＝O)-，其中R9是从理论上说衍生自醇RxOH的酯的特征性基团。 现在将更加详细地讨论本专利技术化合物中的可变取代基和基团 取代基R7 R7是H或任选取代的(C1-C6)烷基，如甲基、乙基或者正丙基和异丙基。目前优选R7是氢。 环A 环A是任选取代的有5-13个原子的二价芳基或杂芳基环，如单环5-或6-元环或者二环5，6-、6，6-或5，5-环系统。例子包括二价亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基。目前优选1，4-亚苯基或1，3-亚苯基。环A中的任选取代基可选自，例如，氟、氯、甲基、三氟甲基等。 式-(CH2)z-X1-L1-Y-NHCHR1R2的基团Z Z中的基团R1 R1是羧酸基，或可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基。能够将本专利技术化合物的酯基水解成相应的酸的细胞内羧酸酯酶包括三种已知的人类本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（ⅠＡ）或（ⅠＢ）所示化合物或其盐、Ｎ－氧化物，水合物或溶剂合物： ＊＊＊ 其中 Ｒ↓［７］是Ｈ或任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；和 环Ａ是任选取代的５－１３个环原子的芳基或杂芳基环； Ｚ是式Ｒ↓［ １］Ｒ↓［２］ＣＨＮＨ－Ｙ－Ｌ↑［１］－Ｘ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－所示基团，其中： Ｒ↓［１］是羧酸基（－ＣＯＯＨ），或者可被一种或多种胞内酯酶水解成羧酸基的酯基； Ｒ↓［２］是天然或非天然α氨基酸的侧链； Ｙ 是键、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［３］－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ↓［３］、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＲ↓［３］或－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［３］－，其中Ｒ↓［３］是氢或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｌ↑［１］是式－（Ａｌｋ↑［１］）↓［ｍ］（Ｑ）↓［ｎ］（Ａｌｋ↑［２］）↓［ｐ］－所示二价基团，其中 ｍ、ｎ和ｐ独立为０或１， Ｑ是：（ｉ）具有５－１３个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，或（ｉｉ）当 ｐ是０时，是式－Ｑ↑［１］－Ｘ↑［２］－所示二价基团，其中Ｘ↑［２］是－Ｏ－、－Ｓ－或ＮＲ↑［Ａ］－，其中Ｒ↑［Ａ］是氢或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，Ｑ↑［１］是具有５－１３个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团， Ａｌｋ↑［１］和Ａｌｋ↑［２］独立代表任选取代的二价Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，或任选取代的直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚烯基（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚炔基（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ），所述基团可任选含有或终止于醚（－Ｏ－）、硫醚（－Ｓ－）或氨基（－ＮＲ↑［Ａ］－）连接，其中Ｒ↑［Ａ］是氢或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基； Ｘ↑［１］是键、－Ｃ（＝Ｏ）、或－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、－ＮＲ↓［４］Ｃ（＝Ｏ）－ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［４］－、－ＮＲ↓［４］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［５］－、－ＮＲ↓［４］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－或－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［４］－，其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立为氢或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；和 ｚ是０或１；...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DFC莫法特，SJ戴维斯，MH查尔顿，SC赫斯特，ST奥尼恩斯，JG威廉姆斯，
申请(专利权)人：色品疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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