蛋白激酶抑制剂制造技术

本文公开蛋白激酶抑制剂，更具体地是哒嗪衍生物及其药物组合物，以及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白激酶抑制剂
本专利技术涉及能抑制MEK激酶的活性的一类化合物和/或药学上可接受的盐，以及作为药物用于治疗增生性疾病，如癌症和炎症。
技术介绍
增生性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶与许多癌症相关。MAP激酶磷酸化蛋白质的特定丝/苏氨酸残基，多种细胞外信号刺激(例如有丝分裂和生长因子)激活这种磷酸化作用，并在细胞内发挥作用。MAP激酶的激活调节细胞的许多生理功能如细胞生长，存活，凋亡，分化，增殖和基因表达(Pearson,G.etal.,Endocr.Rev.,2001,153-183)。生长因子和其受体酪氨酸激酶结合可激活MAP激酶通路，促进RAS和RAF开始磷酸化级联反应使得MEKs激活ERKs。磷酸化的ERK作用于一些核转录因子诱导细胞生存和增殖必须的基因表达(Sebolt,J.S.；Herrera,R.NatureRev.Can.2004,937-947)。MAP激酶磷酸化的唯一已知底物是ERK1和ERK2，使MEK成为一个具有吸引力的治疗靶点。在胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌原发性肿瘤样品中均发现MEK/ERK组成型激活。此外，除了它们作为潜在的抗肿瘤药物，MEK抑制剂被认为对抗炎症治疗(BiochemBiophy.Res.Com.,2000,268:647)，中风(J.Pharmacal.Exp.Ther.2003,304:172)和疼痛(J.Neurosci.2002,22:478,2002)有潜在作用。因此，MEK-ERK信号转导通路是一个有吸引力的靶向治疗通路。因此，亟需开发在药物效应强度、稳定性、毒性、药代动力学和药效学特性方面更具优势的MEK抑制剂用于增生性疾病如癌症和炎症的治疗。因此本专利技术提供了一类MEK抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供至少一个式(I)所示的化合物：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Z1和Z2独立选自C和N；部分为R1，R2和R5独立选自：氢，卤素，CN，硝基，NH2，(CH2)m-Q，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，和其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R7的取代基取代；Q独立选自：芳基，杂芳基，C3-10环烷基，和杂环基，其中每个芳基，杂芳基，C3-10环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代；R3，R4和R6选自：氢，卤素，CN，硝基，C1-6烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基，其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基，是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R7的取代基取代；每个R7独立选自：卤素，CN，硝基，C(＝O)Rb，C(＝O)ORb，C(＝O)NRaRa，C(＝NRa)NRaRa，ORa，OC(＝O)Rb，OC(＝O)NRaRa，OC1-6烷基N(Ra)C(＝O)ORb，OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，OC2-6烷基NRaRa，OC2-6烷基ORa，SRa，S(＝O)Rb，S(＝O)2Rb，S(＝O)2NRaRa，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，(CRcRc)nNRaRa，N(Ra)C(＝O)Rb，N(Ra)C(＝O)ORb，N(Ra)C(＝O)NRaRa，N(Ra)C(NRa)NRaRa，N(Ra)S(＝O)2Rb，N(Ra)S(＝O)2NRaRa，NRaC2-6烷基NRaRa，NRaC2-6烷基ORa，(CRcRc)nC4-8杂环基，(CRcRc)n芳基，(CRcRc)n杂芳基，(CRcRc)nO(CRcRc)n芳基，(CRcRc)nC3-8环烷基，(CRcRc)nC4-8杂环基，(CRcRc)nO(CRcRc)nCF3，(CRcRc)nN(CRcRc)nORa，(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n芳基，(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n杂芳基，(CRcRc)nO(CRcRc)n杂芳基，C1-6烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基，其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，C3-8环烷基和C4-8杂环基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：卤素，氧，C1-6烷基，CN，硝基，C(＝O)Rb，C(＝O)ORb，C(＝O)NRaRa，C(NRa)NRaRa，ORa，OC(＝O)Rb，OC(＝O)NRaRa，OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，OC2-6烷基NRaRa，OC2-6烷基ORa，SRa，S(＝O)Rb，S(＝O)2Rb，S(＝O)2NRaRa，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，NRaRa，N(Ra)C(＝O)Rb，N(Ra)C(＝O)ORb，N(Ra)C(＝O)NRaRa，N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，N(Ra)S(＝O)2Rb，N(Ra)S(＝O)2NRaRa，NRaC2-6烷基NRaRa，NRaC2-6烷基ORa，N(Ra)(CRaRa)n-Y，(CRaRa)n-Y，(CRaRa)nC3-8环烷基，和(CRaRa)nORa，每个R8独立选自：卤素，氧，OCHF2，OCF3，CN，硝基，C(＝O)Rb，C(＝O)ORb，C(＝O)NRaRa，C(＝NRa)NRaRa，ORa，OC(＝O)Rb，OC(＝O)NRaRa，OC1-6烷基N(Ra)C(＝O)ORb，OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，OC2-6烷基NRaRa，OC2-6烷基ORa，SRa，S(＝O)Rb，S(＝O)2Rb，S(＝O)2NRaRa，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，NRaRa，N(Ra)C(＝O)Rb，N(Ra)C(＝O)ORb，N(Ra)C(＝O)NRaRa，N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，N(Ra)S(＝O)2Rb，N(Ra)S(＝O)2NRaRa，NRaC2-6烷基NRaRa，NRaC2-6烷基ORa，C1-6烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基，其中每个C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基是未被取代的或被至少一个取代基取代，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：卤素，CN，硝基，C(＝O)Rb，C(＝O)ORb，C(＝O)NRaRa，C(＝NRa)NRaRa，ORa，OC(＝O)Rb，OC(＝O)NRaRa，OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，OC2-6烷基NRaRa，OC2-6烷基ORa，SRa，S(＝O)Rb，S(＝O)2Rb，S(＝O)2NRaRa，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，NRaRa，N(Ra)C(＝O)Rb，N(Ra)C(＝O)ORb，N(Ra)C(＝O)NRaRa，N(Ra)C本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一个式(I)所示的化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Z1和Z2独立选自C和N；部分为R1，R2和R5独立选自：氢，卤素，CN，硝基，NH2，(CH2)m‑Q，C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑10环烷基，和其中每个C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基和C3‑10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R7的取代基取代；Q独立选自：芳基，杂芳基，C3‑10环烷基，和杂环基，其中每个芳基，杂芳基，C3‑10环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R8的取代基取代；R3，R4和R6选自：氢，卤素，CN，硝基，C1‑6烷基，C2‑6烯基，和C2‑6炔基，其中每个C1‑6烷基，C2‑6烯基，和C2‑6炔基，是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个独立选自R7的取代基取代；每个R7独立选自：卤素，CN，硝基，C(＝O)Rb，C(＝O)ORb，C(＝O)NRaRa，C(＝NRa)NRaRa，ORa，OC(＝O)Rb，OC(＝O)NRaRa，OC1‑6烷基N(Ra)C(＝O)ORb，OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，OC2‑6烷基NRaRa，OC2‑6烷基ORa，SRa，S(＝O)Rb，S(＝O)2Rb，S(＝O)2NRaRa，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，(CRcRc)nNRaRa，N(Ra)C(＝O)Rb，N(Ra)C(＝O)ORb，N(Ra)C(＝O)NRaRa，N(Ra)C(NRa)NRaRa，N(Ra)S(＝O)2Rb，N(Ra)S(＝O)2NRaRa，NRaC2‑6烷基NRaRa，NRaC2‑6烷基ORa，(CRcRc)nC4‑8杂环基，(CRcRc)n芳基，(CRcRc)n杂芳基，(CRcRc)nO(CRcRc)n芳基，(CRcRc)nC3‑8环烷基，(CRcRc)nC4‑8杂环基，(CRcRc)nO(CRcRc)nCF3，(CRcRc)nN(CRcRc)nORa，(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n芳基，(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n杂芳基，(CRcRc)nO(CRcRc)n杂芳基，C1‑6烷基，C2‑6烯基，和C2‑6炔基，其中每个C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，芳基，杂芳基，C3‑8环烷基和C4‑8杂环基是未被取代的或被至少一个，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：卤素，氧，C1‑6烷基，CN，硝基，C(＝O)Rb，C(＝O)ORb，C(＝O)NRaRa，C(NRa)NRaRa，ORa，OC(＝O)Rb，OC(＝O)NRaRa，OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，OC2‑6烷基NRaRa，OC2‑6烷基ORa，SRa，S(＝O)Rb，S(＝O)2Rb，S(＝O)2NRaRa，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，NRaRa，N(Ra)C(＝O)Rb，N(Ra)C(＝O)ORb，N(Ra)C(＝O)NRaRa，N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，N(Ra)S(＝O)2Rb，N(Ra)S(＝O)2NRaRa，NRaC2‑6烷基NRaRa，NRaC2‑6烷基ORa，N(Ra)(CRaRa)n‑Y，(CRaRa)n‑Y，(CRaRa)nC3‑8环烷基，和(CRaRa)nORa，每个R8独立选自：卤素，氧，OCHF2，OCF3，CN，硝基，C(＝O)Rb，C(＝O)ORb，C(＝O)NRaRa，C(＝NRa)NRaRa，ORa，OC(＝O)Rb，OC(＝O)NRaRa，OC1‑6烷基N(Ra)C(＝O)ORb，OC(＝O)N(Ra)S(＝O)2Rb，OC2‑6烷基NRaRa，OC2‑6烷基ORa，SRa，S(＝O)Rb，S(＝O)2Rb，S(＝O)2NRaRa，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)Rb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)ORb，S(＝O)2N(Ra)C(＝O)NRaRa，NRaRa，N(Ra)C(＝O)Rb，N(Ra)C(＝O)ORb，N(Ra)C(＝O)NRaRa，N(Ra)C(＝NRa)NRaRa，N(Ra)S(＝O)2Rb，N(Ra)S(＝O)2NRaRa，NRaC2‑6烷基NRaRa，NRaC2‑6烷基ORa，C1‑6烷基，C2‑6烯基，和C2‑6炔基，其中每个C1‑6烷基，C2‑6烯基和C2‑6炔基是未被取代的或被至少一个取代基取代，如1，2，3或4个取代基取代，取代基独立选自：卤素，CN，硝基，C(＝O)Rb，C(＝O)ORb，C(＝O)NRaRa，C(＝NRa)NRaRa，ORa，OC(＝O)Rb，OC(＝O)...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.18 US 61/813,1901.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙酰胺，N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)异丁酰胺，N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基甲酰胺，N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺，N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙烷磺酰胺，N-(3-(6-环丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙基-2-磺酰胺；N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)异丁酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基甲酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙烷磺酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙基-2-磺酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-异丙基-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-6-丙基-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-(2-甲氧乙基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-(2-氟乙基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，N-(3-(6-(2,2-二氟乙基)-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1,6-二甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1,6-二甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺，N-(3-(3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1,6-二甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，N-(3-(6-乙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-乙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)甲烷磺酰胺，N-(3-(6-乙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙基-2-磺酰胺，N-(3-(6-乙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)环丙基磺酰胺，N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)苯基)丙酰胺，N-(3-(6-烯丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王为波，赵兴东，袁泉，石海龙，田强，刘启洪，周祖文，王宪龙，陈志方，陈岭，谭浩瀚，方波，姜立花，刘研新，孙婧，曾凡新，李同双，
申请(专利权)人：上海复尚慧创医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31