本发明专利技术公开了右式化合物及其药学上可接受的盐。还公开了使用式（１．０）化合物治疗蛋白质激酶所介导疾病的方法。还公开了使用式（１．０）化合物治疗癌症的方法。所公开的方法还包括组合疗法，其中式（１．０）化合物是与至少一种附加药学活性成分组合给药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于可作为蛋白质激酶抑制剂使用的吲唑基吡嗪基化合物，包含此种化合物的药学组合物，及使用该化合物与组合物以治疗症状例如癌症与增殖疾病的治疗方法。
技术介绍
激酶为必须的细胞发出信号分子。于激酶中的突变可导致疾病或症状，包括免疫缺陷、癌症、心血管疾病与内分泌病症，例如帕金森氏病、代谢疾病、肿瘤发生、阿尔茨海默氏疾病、心脏疾病、糖尿病、神经变性、发炎、肾脏病、动脉粥样硬化及气道疾病。 癌症是由于介导细胞生长与程序化细胞死亡(细胞凋亡)的发出信号途径失调所造成。蛋白质激酶为大族群的蛋白质，其在调节许多不同细胞功能例如细胞生长、分化及死亡的发出信号途径上，是扮演一项重要角色(例如Kumar等人，Expert Opin.Emerging Drugs(2001)6(2)第1-13页；美国专利公报案号2003/0199511，WO 2004/030671，WO2004/094386，WO 2004/096130，WO 2004/041162，WO 2004/022562，WO2004/048343，及其中引述的参考文献)。蛋白质激酶包括被分类为酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸(例如Akt或PKB)或双重特异性者，以受体残基为基础。蛋白质酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体的胞内域，该受体例如EGF受体(EGFR)、PDGF受体(PDGFR)、VEGF受体(VEGFR)及FGF受体(FGFR)，与细胞溶质性激酶，例如src、abl及Ick。丝氨酸/苏氨酸激酶包括例如MAP激酶、MAPK激酶(MEK)、Akt/PKB、Jun激酶(JNK)、CDK、蛋白质激酶A(PKA)及蛋白质激酶C(PKC)。 蛋白质激酶的活动过度是与多种人类癌症有关联。例如，已发现Akt2激酶是过度表达于卵巢肿瘤(J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.899267-9271(1992))与胰癌(J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.933636-3641(1996))中，且已发现Akt3激酶是过度表达于乳房与前列腺癌细胞系中(Nakatani等人，J.Biol.Chem.27421528-21532(1999))。 已证实各种蛋白质激酶抑制剂是有效地治疗某些癌症。例如，GleevecTM(imantinib，Novartis)可用以治疗慢性髓样白血病(CML)(Kumar等人)，flavopiridol(Aventis)已被评估用于治疗外膜细胞淋巴瘤与fludar顽固性慢性淋巴球白血病，及Raf激酶抑制剂(BAY-43-9006)已被评估用于治疗实体瘤与髓样白血病(WO 2004/022562)。 因此，以抵抗蛋白质激酶为标的的药物，代表被引导针对特异分子标的的新一代化学治疗剂，且因此具有潜力，在治疗各种癌症上提供较大功效，比常规化学治疗剂具有较少副作用。 2004年12月14日颁予的U.S.6,831,175B2公开了可用于抑制蛋白质激酶的化合物。此项专利公开了(参见，例如第1-3栏)式(I)化合物 其中，在可能性之中(amongst other possibilities)是 X选自C(R8)与N；其中R8选自氢、烷基、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基及酰氨基； X′选自C与N； Y选自C与N； Y′选自C(R9)与N；其中R9选自氢与-L2-L3(R3)(R6)； Z选自C与N； 其条件是X，X′，Y，Y′及Z的0，1或2个为N； L1在可能性之中是键或-C(R12)-； L2在可能性之中是键或-C(R12)-； L3在可能性之中是键、烷叉基或亚烷基； R1选自芳基、杂芳基及杂环； R2与R4是独立为不存在，或在可能性之中选自杂芳基与杂环； R3为不存在，或在可能性之中选自杂芳基或杂环； R6在可能性之中选自杂芳基或杂环；且 R7为不存在，或选自氢、烷基、氰基烯基及-L2-L3(R3)(R6)。 U.S.6,831,175 B2是在第17至18栏中定义杂芳基，而吲唑基为所举例杂芳基之一(参见第18栏中的第3行)。U.S.6,831,175 B2在桥接第18至19栏的段落中定义杂环，且哌嗪基与哌啶基为所举例杂环基团中的两个。 2005年6月30日公布的WO 2005/058876公开吡嗪衍生物，作为抵抗传染性疾病的有效化合物。所公开的化合物为 R3在可能性之中可为经取代或未经取代的杂芳基。R4与R5在可能性之中可一起采用，以形成环系统(参见例如第3页)。吲唑基为所举例杂芳基之一(参见例如第10页)。 2004年10月6日公开的GB 2,400,101 A1公开下式化合物 (参见例如第91页)。R2与R3在可能性之中可结合以形成相同环系统。R4在可能性之中可为杂芳基。-NR2R3的实施例公开于第101页上的方块3中。R4基团的实施例公开于第101页上的方块4中。吲唑基并不在方块4中所举例R4基团之中。 2002年8月8日公开的WO 02/060492公开了抑制蛋白质酪氨酸激酶的方法，该激酶包括JAK族群的成员。该方法公开二取代吡嗪或二取代吡啶的给药(参见例如第6页)。也公开了使用经取代的咪唑并吡嗪的方法(参见例如第10页)。 各种药学活性三嗪为已知。例如，U.S.4,560,687与U.S.4,311,701提供3，5-二氨基-6-芳基-三嗪，可用于治疗CNS病症；EP0021121提供3-氨基-6-芳基-三嗪，可用于治疗CNS病症；U.S.4,190,725提供消炎5，6-二芳基-三嗪；U.S.3,948,894提供消炎3-氨基-5，6-二芳基-三嗪；U.S.2004/0102436提供各种2-氨基-5，6-二芳基-三嗪PGI2受体激动剂；WO 00/66568提供各种3-芳基-三嗪杀虫剂；WO 2004/074266提供各种3-苯基氨基-或3-卤基三嗪HIV复制抑制剂；WO 97/20827提供各种3，5-二氨基-6-氟苯基-三嗪，作为谷氨酸酯自中枢神经系统释出的抑制剂；U.S.4,649,139提供3，5-二氨基-6-芳基-三嗪，可作为心血管药剂使用；WO 2004/096129提供5，6-二芳基-三嗪，可用于抑制Akt；U.S.6,159,974与WO98/42686提供3-吡啶基-6-芳基-三嗪LDL受体基因表达促进剂；WO03/077921提供各种5-氨基-三嗪，可作为蛋白质激酶抑制剂使用；EP 0088593与U.S.4,585,861提供各种3-杂环基-5，6-二芳基-三嗪，可作为γ-氨基丁酸与苯并二氮杂 在中枢神经系统中结合的活化剂使用；DD 248363提供具有1，2，4-三嗪基部份基团的氨苄西林衍生物；GB759014描述制备3，5-二氨基-6-芳基-三嗪的经改良方法；Abdel-Rahman等人，Bollettino Chimico Farmaceutico(1999)，138(4)，176-185描述(三嗪基)三嗪的合成；Dinakaran等人，Biological &Pharmaceutical本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式化合物： ＊＊＊ （１．０） 或其药学上可接受的盐；其中： ｍ为０、１、２或３； ｎ为０、１、２、３或４； Ａ↑［１］表示一、二、三或四个碳的链； Ａ↑［２］表示一、二、三或四个碳的链； Ｘ为ＣＨ或Ｎ，其条件是当Ｘ为Ｎ时，则Ｒ↑［４］不为－Ｎ（Ｒ↑［６］）↓［２］、－ＯＲ↑［６］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］或－Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］； Ｒ↑［１］选自： （１）Ｈ， （２）－ＮＲ ↑［２０］Ｒ↑［２２］， （３）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２２］， （４）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［Ａ１］， （５）－亚烷基－芳基， （６）－亚烷基－杂芳基， （７）－亚烷基－杂环基， （８）烷基， （ ９）经取代的－亚烷基－芳基， （１０）经取代的－亚烷基－杂芳基， （１１）经取代的－亚烷基－杂环基，及 （１２）经取代的烷基， （１３）芳基， （１４）杂芳基， （１５）杂环基， （１６）经取代的芳 基， （１７）经取代的杂芳基，及 （１８）经取代的杂环基；且 其中： （Ａ）该经取代的Ｒ↑［１］取代基（９）、（１０）、（１１）、（１６）、（１７）及（１８）是被１至３个取代基取代，该取代基独立选自：（１）烷基，（２ ）卤烷基，（３）卤基，（４）烷氧基，及（５）ＣＮ， （Ｂ）该经取代的烷基Ｒ↑［１］取代基（１２）是被１至３个取代基取代，该取代基选自：（１）烷氧基，（２）卤基，（３）卤烷基，及（４）ＣＮ，且 （Ｃ）Ｒ↑［Ａ１］选自：（１）烷基， （２）芳基，（３）杂芳基，（４）环烷基，（５）经取代的烷基，（６）经取代的芳基，（７）经取代的杂芳基，及（８）经取代的环烷基；且其中该经取代的Ｒ↑［Ａ１］取代基是被１至３个取代基取代，该取代基独立选自：（１）烷基，（２）卤烷基，（３）卤基，及（４）烷氧基； Ｒ↑［２］选自： （１）卤基， （２）烷基， （３）经取代的烷基， （４）卤烷基， （５）－ＣＮ， （６）－ＮＨ↓［２］， （７）－ＮＨ（烷基）， （８）－Ｎ（烷基）↓ ［２］，其中各烷基部份基团是独立经选择的， （９）－ＯＨ，及 （１０）烷氧基；且 其中该经取代的烷基Ｒ↑［２］取代基（３）是被...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹亭月，B麦克特崔克，浦海燕，刘虹，A普洛盖，萧里，MA麦柯，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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