本发明专利技术一方面提供式（Ｉ）化合物或其医药学上可接受的盐。另一方面，本发明专利技术提供用于治疗由蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其包含投予治疗有效量的本发明专利技术化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白激酶抑制剂
技术介绍
本申请案主张2008年6月23日申请的美国专利第61/074，703号的优先权。上 述申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。近年来，对于与疾病相关的酶和其它生物分子的结构的更深入了解极大促进了对 新颖治疗剂的研究。一类已得到深入研究的重要的酶为蛋白激酶。蛋白激酶构成了一个负责控制多种细胞内信号转导过程的结构上相关的酶的大 家族(参看例如G.哈迪(G. Hardie)等人，蛋白激酶大全I与II (The Protein Kinase Facts Book, I and II)，学术出版社(Academic Press)，加利福尼亚圣地亚哥(San Diego, CA)， 1995)。认为蛋白激酶是由某一共同的祖先基因保留其结构和催化功能进化而来。几乎所有 的激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化域。激酶可依据其磷酸化的底物(例如蛋白 质-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)而归类到多个家族。已鉴别出大体上对应于 这些激酶家族各自的序列基元(参看例如S. K.亨克(S. K. Hanks)等人，美国实验生物科学 家联合会期刊(FASEB J.)，1995，9，576-596 ；奈顿(Knighton)等人，科学(Science) 1991， 253,407-414 ；希尔斯(Hiles)等人，细胞(Cell)，1992，70，419-429 ；库斯(Kunz)等人，细 胞(Cell)，1993，73，585-596 ；加西亚-巴斯托斯(Garcia-Bustos)等人，欧洲分子生物学 组织期刊(ΕΜΒ0 J.)，1994，13，2352-2361)。蛋白激酶一般通过影响磷酰基从核苷三磷酸到信号传导路径中所涉及的蛋白质 受体的转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可调节或调控目标蛋白质的生物 功能的分子开/关的转换器。这些磷酸化事件最终回应于多种细胞外和其它刺激物而被触 发。所述刺激物的实例包括环境和化学应激信号(例如休克、热休克、紫外线照射、细菌内 毒素和H2O2)、细胞因子(例如白细胞介素-I(IL-I)和肿瘤坏死因子α (TNF-a))和生长因 子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外 刺激物可能会影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代 谢、蛋白质合成控制、存活和细胞周期调节有关的一种或一种以上细胞反应。许多疾病与由如上所述的蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关。这些 疾病包括(但不限于)癌症、自体免疫性疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、神经性 和神经退化性疾病、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿兹海默氏症(Alzheimer' s disease) 和激素相关性疾病。因此，在药物化学中进行了大量工作来寻找有效作为治疗剂的蛋白激 酶抑制剂。Polo样激酶(PLK)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其在物种间(在酵母到人类 的范围内)高度保守(评述于洛厄DM (Lowery DM)等人，致癌基因(Oncogene)，2005，24， 248-259中)。PLK在细胞周期中具有多种作用，包括控制进入有丝分裂和有丝分裂过程的发展。PLKl是PLK家族成员的最好代表。PLKl广泛表达且在具有较高有丝分裂指数 的组织中最丰富。PLKl的蛋白质含量上升且在有丝分裂时达到峰值(参看例如R.滨仲 (R. Hamanaka)等人，生物化学杂志(J. Biol. Chem.)，1995，270，21086-21091)。所报导的10PLKl的底物是所有已知调节进入有丝分裂和有丝分裂过程发展的分子，且包括⑶C25C、细 胞周期素B(cyclin B)、p53、APC、BRCA2和蛋白酶体。PLKl在多种癌症类型中上调且表达 量与疾病严重程度有关(参看例如J. C.麦克米伦(Macmillan，J. C.)等人，外科肿瘤学年 报(Ann. Surg. Oncol. )，2001，8，729-740)。PLKl 是致癌基因且可转化 NIH-3T3 细胞(参看 例如M. R.史密斯(M. R. Smith)等人，生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem. Biophys. Res. Commun.)，1997，234，397-405)。通过利用siRNA、反义分子、显微注射抗体或将PLKl 显性负性构筑体转染到细胞中来缺失或抑制PLKl在活体外会使肿瘤细胞的增殖和活力 降低(参看例如 R.古安(R. Guan 等人)，癌症研究(Cancer Res.)，2005，65，2698-2704 ； X.刘(X.Liu)等人，美国国家科学院院刊(Proc. Nat ‘ 1. Acad. Sci. U. S. A.), 2003,100, 5789-5794，Y.范(Y. Fan)等人，世界胃肠病学杂志(World J. Gastroenterol.) ,2005, 11,4596-4599 ；H. Α.莱恩(H.A.Lane)等人，细胞生物学杂志(J. Cell Biol.)，1996，135， 1701-1713)。PLKl已缺失的肿瘤细胞具有活化的纺锤体检查点并具有纺锤体形成、染色体 排列和分离和细胞质分裂方面的缺陷。已报导活力降低是诱导细胞凋亡的结果。相反，已 报导正常细胞在缺失PLKl时保持活力。通过利用siRNA或使用显性负性构筑体于活体内 敲除PLKl在异种移植模型中引起肿瘤的生长抑制或退化。PLK2主要在细胞周期的Gl期中表达且在间期细胞中定位于中心体。PLK2基因敲 除的小鼠正常发育，能繁殖且具有正常存活率，但比野生型小鼠低约20%。基因敲除动物的 细胞经历整个细胞周期的时间比正常小鼠慢(参看例如S.马(S. Ma)等人，分子细胞生物 学(Mol. Cell. Biol.)，2003，23，6936-6943)。通过利用siRNA或将激酶的无活性突变体转 染到细胞中来缺失PLK2可阻断中心粒复制。PLK2下调也部分通过抑制p53反应使肿瘤细 胞对紫杉醇(taxol)敏感且促进有丝分裂失败(参看例如T. F.伯恩斯(T.F.Burns)等人， 分子细胞生物学(Mol. Cell Biol.)，2003，23，5556-5571)。PLK3在整个细胞周期中都有表达且从Gl到有丝分裂表达增加。表达在高度增殖 的卵巢肿瘤和乳癌中上调且与较差预后相关(参看例如W.维切特(W. Weichert)等人，英 国癌症杂志(Br. J. Cancer)，2004，90，815-821 ；W.维切特(W. Weichert)等人，维尔荷文献 (Virchows Arch)，2005，446，442-450)。除调控有丝分裂外，认为PLK3还与细胞周期和DNA 损伤反应中的高尔基体(Golgi)分裂有关。通过显性负性表达对PLK3进行抑制据报导促进 DNA损伤后的与p53无关的细胞凋亡，且抑制肿瘤细胞的群落形成(参看例如Z.李(Z.Li) 等人，细胞化学杂志(J. Biol. Chem.)，2005，280,16843-16850)。PLK4在结构上与其它PLK家族成员具有更多差异。缺失这一激酶在癌细胞中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ 或其医药学上可接受的盐，其中 Ｙ为Ｏ或ＮＲ↑［９］； Ｒ↑［１］为芳基或杂芳基； Ｒ↑［２］为Ｈ、烷基或环烷基； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各独立地为Ｈ、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］连同其所连接的碳原子一起形成环烷基； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各独立地为Ｈ、烷基、环烷基、芳基或杂芳基； Ｒ↑［７］为Ｈ、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基； Ｒ↑［８］为烷基； Ｒ↑［９］为Ｈ或烷基；或者 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［９］连同其所连接的原子一起任选形成５元到８元单环，其另外含有０到２个各独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子，其中所述单环任选经０到４个基团取代，所述基团各独立地为烷基、卤基、烷氧基或羟基；且 ｑ为０或１。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：让达米安·沙里耶，
申请(专利权)人：维泰克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：US
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