本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４具有权利要求１中所示的含义，所述式（Ｉ）化合物为酪氨酸激酶抑制剂，特别是Ｍｅｔ激酶抑制剂，并且特别是可以用于治疗肿瘤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MET激酶抑制剂的3- (3-嘧啶-2-基苄基)-1，2，4-三 唑并哒嗪衍生物
技术介绍
本专利技术的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是那些能够用于制备药物 的化合物。本专利技术涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/ 苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本专利技术还涉及包含这些化合物 的药物组合物和这些化合物在治疗激酶诱导的疾病中的用途。特别的是，本专利技术涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信号转导的抑制、 调节和/或调控发挥作用。实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导再进一 步调控细胞内的生化路径。蛋白质磷酸化代表一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分 子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级联受到高度调节并且经常重叠，这一点可 以由存在多种蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪 氨酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏 氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内普遍存在的过程并且细胞表型主要受这些 通路的活性影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子组分的异 常活化或功能突变。因此，已经有大量的关注致力于表征这些蛋白质和能够调控其活性的 化合物(就综述而言，参见Weinstein-Oppenheimer 等人，Pharma. &. Therap. ,2000,88, 229-279)。S. Berthou 等人在 Oncogene，第 23 卷，第 31 期，第 5387-5393 页(2004)中描述了 受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF (肝细胞生长因子)依赖性Met活化 的可能性。其中描述的抑制剂SU11274(—种吡咯-二氢吲哚化合物)可能适用于对抗癌症。J. G. Christensen 等人在 Cancer Res. 2003，63 (21)，7345-55 中描述了另一种用 于癌症治疗的Met激酶抑制剂。H. Hov等人在Clinical Cancer Research，第 10卷，6686-6694Q004)中报道了另 一种用于对抗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752(—种吲哚衍生物)针对HGF 受体c-Met起作用。此外，其中还报道了 HGF和Met对多种形式的癌症、例如多发性骨髓瘤 的恶化过程有很大作用。因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸 激酶、特别是Met激酶的信号转导的小化合物，这是本专利技术的目标。已经发现本专利技术化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时耐受性良好。本专利技术特别涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的式I化合物、包 含这些化合物的组合物以及其在哺乳动物中用于治疗Met激酶-诱导的疾病和不适 (complaint)的应用方法，所述的疾病和不适例如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和传播、 动脉硬化、眼部疾病例如年龄诱导的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎12性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植 物排斥、代谢疾病和免疫系统的疾病，还有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管的疾病， 还有不稳定性(instability)和渗透性(permeability)等。可以用Met激酶抑制剂治疗实体瘤、特别是快速生长的肿瘤。这些实体瘤包括单 核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺症，包括肺腺癌和小 细胞肺癌。本专利技术涉及用于预防和/或治疗与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾病的调节、 调控或抑制Met激酶的方法。特别的是，式I化合物还能够用于治疗某些形式的癌症。式I 化合物还可以在某些现有癌症化疗中用于提供相加或协同作用，和/或能用于恢复某些现 有癌症化疗和放疗的功效。式I化合物还能够用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们特别适合 用在与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。已经表明本专利技术化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。本专利技术化 合物被施用于具有过度增殖性疾病的患者，从而例如抑制肿瘤生长、降低与淋巴组织增殖 性疾病有关的炎症、抑制移植物排斥或由于组织修复造成的神经损伤等。本专利技术化合物适 合用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和对已经存在的病症的 治疗。在发展为明显疾病之前，通过施用本专利技术化合物来实现对增殖的预防，例如防止肿瘤 的生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。可选择的是，通过稳定或改善 患者的临床症状将化合物用于治疗进行中的疾病。宿主或患者可以包括任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包 括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治 疗提供了模型。能够通过体外试验测定特定细胞对应用本专利技术化合物进行的处理的敏感性。典型 的是，将细胞培养物与多种浓度的本专利技术化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性 剂能够诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约1小时至1周。体外测试可以用来自活检样品 的培养细胞进行。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。剂量取决于所用的特别化合物、特别疾病、患者状态等而不同。治疗剂量典型地足 以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续至出现明显 的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50%，并且可以持续至机体内基本上不 再检测到不希望的细胞。为了鉴定信号转导通路和检测多种信号转导通路之间的相互作用，多位科学家已 经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaia等人，EMB0，1997，16， 2783-93)和转基因动物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确 定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如 Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者 在本申请提及的临床疾病中，本专利技术化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导通路的试 剂。激酶活性的测定是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如Campos-Gonzcilez， R.和 Glenney，Jr.，J. R. 1992，J. Biol. Chem. 267，第 14535 页)中描述了应用底物、例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett. 1996，399，3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激 酶活性的通用试验系统。为了鉴定激酶抑制剂，有多种测定系统可用。在亲近闪烁测定法(Sorg等人， J. of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，应用 YATP 测定作为底 物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可检测到降低的放射性信号 或根本检测不到放射性信号。此外，均勻时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光 偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］表示Ａｒ、Ｈｅｔ或Ａ， Ｒ↑［２］表示Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ↑［５］、Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、Ｎ＝ＣＲ↑［５］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＳＲ↑［５］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［５］、ＣＯＮ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＲ↑［５］ＣＯＡ、ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］Ａ、ＳＯ↓［２］↓［ｎ］（Ｒ↑［５］）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ａ、Ｈｅｔ、－［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、－［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、Ｏ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、Ｓ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、Ｓ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、－ＮＲ↑［５］［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、－ＮＲ↑［５］［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、ＣＯＮ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＣＯＮＲ↑［５］［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＣＯＮＲ↑［５］［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔ或ＣＯＡ， Ｒ↑［３］、Ｒ↑［３’］各自独立地表示Ｈ、Ｆ或Ａ，一起还表示具有２－５个Ｃ原子的亚烷基， Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ａ或Ｈａｌ， Ｒ↑［５］表示Ｈ或Ａ， Ａ表示具有１－１０个Ｃ原子的非支链或支链烷基， 其中１－７个Ｈ原子可以被ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ和／或Ｂｒ代替， 和／或其中一个或两个ＣＨ↓［２］基团可以被Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］和／或ＣＨ＝ＣＨ基团代替， 或者 具有３－７个Ｃ原子的环状烷基， Ａｒ表示苯基、萘基或联苯，它们每个是未取代的或者被以下基团单、二或三取代：Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［５］、Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＳＲ↑［５］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［５］、ＣＯＮ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＲ↑［５］ＣＯＡ、ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］Ａ、ＳＯ↓［２］↓［ｎ］（Ｒ↑［５］）↓［２］和／或Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ａ， Ｈｅｔ表示具有１－４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的单、二或三环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被以下基团单、二或三取代：Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［５］、Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＳＲ↑［５］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［５］、ＣＯＮ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＲ↑［５］ＣＯＡ、ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］Ａ、ＳＯ↓［２］↓［ｎ］（Ｒ↑［５］）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ａ、ＣＯ－Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［１］、［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ↑［１］、Ｏ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、Ｏ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ↑［１］、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ↑［１］、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ↑［１］、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ↑［１］、ＣＯ－Ｈｅｔ↑［１］、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ和／或＝Ｏ（羰基氧）， Ｈｅｔ↑［１］表示具有１－２个Ｎ和／或Ｏ原子的单环饱和的杂环，其可以被以下基团单或二取代：Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ和／或＝Ｏ（羰基氧）， Ｈａｌ表示Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ， ｍ表示０、１或２， ｎ表示１、２、３或４。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·多施，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
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