本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物，或其药学上可接受的盐或酯，式中：Ｒ１是－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ１１；Ｒ２是芳基、杂芳基、稠合的芳基－Ｃ３－６－杂环烷基或稠合的杂芳基－Ｃ３－６－杂环烷基，它们各自是任选取代的；各Ｒ７选自氢、Ｃ１－６－烷基和Ｃ３－７－环烷基，其中所述Ｃ１－６－烷基用一个或多个卤原子任选取代；Ｒ１１各自独立地选自Ｃ１－６－烷基、Ｃ３－７－环烷基、Ｃ１－６烷基－Ｃ３－７－环烷基、Ｃ＾－杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自是任选取代的。本发明专利技术的其它方面涉及包含上述化合物的药物组合物，以及治疗或预防选自下组的疾病的方法：癌症、感染性休克、原发性开角型青光眼（ＰＯＡＧ）、增生、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位、慢性炎症和阿耳茨海默病。本发明专利技术另一方面涉及上述化合物在制备预防或治疗任何激酶活性异常引起、关联性或伴发的疾病的药物中的应用，其中所述激酶选自ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ－ＦＲ、ＩＫＫε和其组合。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物 本专利技术涉及能够抑制一种或多种激酶的吡咯并嘧啶化合物。所述化合物可应用于治疗各种疾病，包括癌症、感染性休克、原发性开角型青光眼(POAG)、增生、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位、慢性炎症、和/或神经变性疾病如阿尔茨海默病。吡咯并嘧啶和其类似物已被记载为活性成分，例如，用于治疗认知损伤的脯氨酸转运蛋白抑制剂(W0 07/024789)；用于治疗癌症的蛋白激酶抑制剂(W0 05/080393和WO 07/140222)。本专利技术的目的在于提供对某种激酶显示出高度活性和/或特异性，因而可用作候选药物或进一步衍生化和激酶抑制研究的起点的化合物。本专利技术的另一目的是提供可能用作治疗癌症、感染性休克、炎性疾病、原发性开角型青光眼(POAG)和/或阿耳茨海默病的候选药物的化合物。本专利技术的另一目的是提供对下述一种或多种激酶显示出显著抑制作用的化合物 TBK1、ERK8、CDK2、MARK3、YES1、VEG-FR 禾口 / 或 IKK ε。
技术实现思路
本专利技术第一方面涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或酯，权利要求1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或酯，2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自NHCO-CV6-烷基、NHC0-C3_7-环烷基、NHCO-Ch6-烷基_C3-7-环烷基、NHCO-杂芳基、NHC0_C4_7-杂环烷基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1是NHC0-C3_7-环烷基。4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1选自NHCO-环丁基、NHCO-噻吩基、 NHCO-环戊基、NHCO-吡嗪基、NHCOCH2-环丙基、NHCO-仲丁基、NHCO-四氢呋喃基、NHCO-噻唑基、NHCO-环丙基、NHCO-异丙基、NHCO-环己基、NHCOCH2-环戊基和NHCO-正丙基。5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R1选自NHCO-环丁基和NHCO-环戊基、 NHCO-环己基和NHCO-噻吩-2-基。6.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R2是芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自下组的取代基取代芳基、杂芳基、CV6-烷基、C3_6-杂环烷基和基团 A，其中所述Cp6-烷基任选地进一步被一个或多个选自下组的取代基取代芳基、杂芳基、 C3_6_杂环烷基和基团A，所述杂芳基任选被一个或多个Rki基团取代；并且其中所述C3_6-杂环烷基任选含有一个或多个选自氧、硫、氮和CO的基团，且任选被一个或多个烷基或A基团取代。7.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R2选自芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个选自下组的取代基取代卤素、任选取代的C3_7-杂环烷基、任选取代的 CV6-烷基、杂芳基、C1^6-烷基-c3_7-杂环烷基、CN、NHCO-C3^7-杂环烷基、C0-C3_7-杂环烷基和NHCO-Ch6-烷基，其中所述C3_7_杂环烷基任选被一个或多个Cp6-烷基或A基团取代，且所述Cp6-烷基任选被一个或多个卤原子或NR4R5取代。8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自苯基、吡啶-3-基、吡唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、喹啉基、喹喔啉基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和四氢异喹啉基，它们各自是任选取代的。9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自(i)任选被下述基团取代的苯基卤素、任选取代的C3_7-杂环烷基、任选取代的Cp6-烷基、杂芳基、C1^6-烷基-c3_7-杂环烷基、CN、NHCO-C3^7-杂环烷基、C0-C3_7-杂环烷基或NHCO-CV6-烷基，其中所述C3_7-杂环烷基是任选被一个或多个Cp6-烷基、CN、0H、烷氧基、卤代烷基、COR6基团取代的，所述Cp6-烷基是任选被一个或多个卤原子或NR4R5基团取代的；( )任选被C3_7-杂环烷基取代的吡啶基，其中所述C3_7-杂环烷基任选被一个或多个 (V6-烷基进一步取代；(iii)用Cp6-烷基、Cp6-烷基-C3_7-杂环烷基或C3_7-杂环烷基取代的吡唑基，其中所述C3_7-杂环烷基任选被一个或多个Cp6-烷基进一步取代；(iv)任选用Cp6-烷基取代的吲唑基；(ν)喹啉基；(vi)喹喔啉基；(vii)吡唑并吡啶基；(viii)咪唑并吡啶基；和(ix)四氢异喹啉基。10.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R2选自⑴任选被F、N-吗啉基、N-甲基哌嗪基、CH2-NMe2, CH2-吡咯烷基、_唑基、CN、 CF3、NHCO-吡咯烷基、CO-吗啉基、NHCOMe、2-氧代吡咯烷-1-基、1，2，4-三唑-1-基、 4-羟基-1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基、吗啉-4-基-甲基、4-氰基-1-甲基哌啶-4-基、哌啶-1-基-甲基或1- -氟乙基)_哌啶-4-基取代的苯基，(ii)任选被吗啉基或4-甲基-全氢化-1，4-二氮杂萆-1-基取代的吡啶基；(iii)任选被Me、Et、CH2CH2-吗啉基或1_异丙基-哌啶-4-基取代的吡唑基；(iv)任选被Me取代的吲唑基。11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6- (4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、I-Me-IH-吡唑-4-基、 1-(2-吗啉-4-基-乙基)-IH-吡唑-4-基、I-Me-IH-吲唑-5-基、I-Me-IH-吲唑-6-基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-P恶唑-5-基-苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、3-吡咯烷-1-基-甲基苯基、4-(吗啉-4-基)-苯基、4-(吗啉-4-羰基)-苯基、3- (2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基、3-(吡咯烷-1-基-羧基氨基)-苯基、4- (2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基、IH-吲唑-5-基、3- (1，2，4-三唑-1-基-苯基)、4-(1，2，4-三唑-1-基-苯基)、喹喔啉-6-基、喹啉-6-基、咪唑并 吡啶-6-基、1-甲基-IH-吡唑并吡啶-5-基、1-乙基-IH-吡唑-4-基、哌啶-1-基-甲基苯基、(1-异丙基-哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基、6- (4-甲基-全氢化-1， 4-二氮杂革-1-基)_吡啶-3-基、吗啉-4-基-甲基-苯基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、4- _唑-5-基-苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基)-苯基、4-(4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基)_苯基、4-(4-甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯基、4-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯基和4-(1-(2-氟乙基)_哌啶-4-基)-苯基。12.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R3选自H、卤素和CN。13.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R7选自H和Cp6-烷基，更优选是H014.如前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组环丁基羧酸{3-嘧啶_7_基]-丙基}_酰胺；环丁基羧酸{3-嘧本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物，或其药学上可接受的盐或酯，式中：Ｒ１是－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ１１；Ｒ２是芳基、杂芳基、稠合的芳基－Ｃ３－６－杂环烷基或稠合的杂芳基－Ｃ３－６－杂环烷基，其各自任选被选自下组的一个或多个取代基取代：芳基、杂芳基、Ｃ１－６－烷基、Ｃ３－６－杂环烷基和基团Ａ，其中所述Ｃ１－６－烷基任选地进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：芳基、杂芳基、Ｃ３－６－杂环烷基和基团Ａ，所述杂芳基任选被一个或多个Ｒ１０基团取代；并且其中各Ｃ３－６－杂环烷基任选被一个或多个选自下组的基团取代：Ｃ１－６－烷基、Ｃ１－６－卤代烷基和Ａ，且任选含有一个或多个选自氧、硫、氮和ＣＯ的基团；Ｒ３是Ｈ、卤素、氰基或Ｃ１－６－烷基；Ａ选自卤素、羟基、氰基、三氟甲基、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ６、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ６、－ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ７ＣＯＯＲ７、－ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ６、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲ７（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、－ＣＯＯＲ７、－ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ６和－ＳＯ２ＣＨ３；Ｒ４和Ｒ５各自独立地选自氢、Ｃ３－７－环烷基、芳基、杂芳基、Ｃ１－６－烷基和Ｃ３－６－杂环烷基环，该Ｃ３－６－杂环烷基环任选还含有一个或多个选自氧、硫、氮和ＣＯ的基团，且任选被一个或多个Ｒ１０基团取代，其中所述Ｃ１－６－烷基任选被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、芳基、杂芳基、－ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ６、－ＮＲ７ＣＯＯＲ６、－ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ６、－ＣＯＯＲ６、－ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、－ＳＯ２Ｒ６和Ｃ３－６－杂环烷基环，该Ｃ３－６－杂环烷基环任选还含有一个或多个选自氧、硫、氮和ＣＯ的基团，且任选被一个或多个Ｒ１０基团取代；或者Ｒ４和Ｒ５与它们连接的Ｎ一起形成Ｃ３－６－杂环烷基环，其任选还含有一个或多个选自氧、硫、氮和ＣＯ的基团，其中所述Ｃ３－６－杂环烷基环可以是饱和或不饱和的，并且任选被一个或多个选自ＮＲ８Ｒ９和Ｒ１０的基团取代；Ｒ６各自独立地选自Ｃ１－６－烷基、Ｃ３－７环烷基、Ｃ４－７－杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自任选被一个或多个选自卤素、Ｒ１０和－ＮＲ８Ｒ９的取代基取代；各Ｒ７选自氢、Ｃ１－６－烷基和Ｃ３－７－环烷基，其中所述Ｃ１－６－烷基任选被一个或多个卤原子取代；Ｒ８和Ｒ９各自独立地选自氢和Ｃ１－６－烷基，其中所述Ｃ１－６－烷基任选被一个或多个卤原子取代；或者Ｒ８和Ｒ９与它们连接的Ｎ一起形成Ｃ４－６－杂环烷基环，其任选还含有一个或多个选自氧和硫的杂原子，其中所述Ｃ４－６－杂环烷基环任选被一个或多个Ｒ１０基团取代；和各Ｒ１０选自任选被一个或多个卤原子取代的Ｃ１－６－烷基和Ｃ３－７－环烷基，其中当Ｒ１０是Ｃ１－６－烷基且两个或多个Ｒ１０基团连接在同一个碳原子上时，所述Ｒ１０基团可连接形成螺烷基；和Ｒ１１各自独立地选自Ｃ１－６－烷基、Ｃ３－７－环烷基、Ｃ１－６－烷基－Ｃ３－７－环烷基、Ｃ４－７－杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自任选被一个或多个选自Ａ的取代基取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·G·姆西维尔，
申请(专利权)人：医学研究理事会技术公司，
类型：发明
国别省市：GB
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