本发明专利技术提供了二取代的嘧啶或吡啶化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别是涉及Ｌｃｋ、ＩＲ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＪＮＫ１α、Ｆｌｔ３、Ｆｅｓ、ＥＦＧＲ（Ｈｅｒ－１、ｅｒｂＢ－１）、ｃＳＲＣ、ＣＤＫ１／细胞周期蛋白Ｂ、ｃ－ＲＡＦ、ＢＴＫ、Ｂｍｘ、Ａｘｌ、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、Ａｂｌ、ＢＣＲ－Ａｂｌ、ＴｒｋＢ、Ｔｉｅ２、Ｓｙｋ、ＳＧＫ、ＳＡＰＫ２ａ、Ｒｓｋ１和Ｍｅｔ激酶异常激活的疾病或紊乱的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了 一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用 这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别 是涉及Lck、 IR、 IGF誦1R、 JNKla、 Flt3、 Fes、 EFGR(Her-l、 erbB-l)、 cSRC、 CDKl/细胞周期蛋白B、 c-RAF、 BTK、 Bmx、 Axl、 Aurora-A、 Abl、 BCR画Abl、 TrkB、 Tie2、 Syk、 SGK、 SAPK2a、 Rskl和Met激酶 异常激活的疾病或紊乱的方法。背景蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在调节广泛多样的细胞过程和维持 对细胞功能的控制方面起关键作用。这些激酶非限定性的部分列表包括 受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长 因子受体trkB、 Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3;非受体酪氨酸 激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、 Lck、 Csk、 Fes、 Bmx和c-src;以及 丝氨^/苏氨酸激酶，例如b-RAF、 c-RAF、 sgk、 MAP激酶(如MKK4、 MKK6等)和SAPK2a、 SAPK2p和SAPK3。在许多疾病状态中已经观察 到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性紊乱以及免疫和神经系统不恰 当的激活导致的疾病。本专利技术的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，因此预期可用于 治疗与激酶相关的疾病。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍 生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物以及这类化合物的可药用的盐和溶剂化物(例如7K合物)，其中n 选白1、 2和3;m 选白1、 2和3;X！ 选自价键、O、 NH和N(CH3);X2 选自O和NH;Y 选自N和CH;R， 选自卣素取代的CL4烷基、卣素取代的Cw烷氧基、d，4烷基、卤代基和C,，4烷氧基；R2选自卣素取代的Cw烷基、卣素取代的C^烷氧基、C"烷基、卣代 基、Cw烷氧基和-NHC(0)R3;其中议3是(:3.12环烃基。 在第二方面，本专利技术提供了含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、单 一异构体及异构体混合物或者它们的可药用盐以及一种或多种适宜赋形剂的药物组合物。在第三方面，本专利技术提供了治疗动物的其中抑制激酶活性、特别是抑 制Lck、 IR、 IGF-1R、 JNKla、 Flt3、 Fes、 EFGR(Her-l、 erbB-l)、 cSRC、 CDKl/细胞周期蛋白B、c-RAF、BTK、Bmx、 Axl、 Aurora-A、 Abl、BCR画Abl、 TrkB、 Tie2、 Syk、 SGK、 SAPK2a、 Rskl和/或Met的活性可以预防、抑 制或改善疾病的病理和/或症状的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗 有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或 者它们的可药用盐。在第四方面，本专利技术提供了式I化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于在动物中治疗其中激酶的活性、特别是Lck、IR、IGF-lR、JNKla、 Flt3、 Fes、 EFGR(Her画l、 erbB曙l)、 cSRC、 CDKl/细胞周期蛋白B、 c國RAF、 BTK、 Bmx、 Axl、 Aurora-A、 Abl、 BCR-Abl、 TrkB、 Tie2、 Syk、 SGK、 SAPK2a、 Rskl和/或Met的活性对该疾病的病理和/或症状起作用的疾病。 在第五方面，本专利技术提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前 药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物以及它们的可药 用盐的方法。专利技术详述定义"烷基"作为基团和作为其它基团(例如卣素取代的烷基和烷氧基)的结构元件，可以是直链的或支链的。d-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基等等。 卤素取代的烷基包括三氟曱基、五氟乙基等等。"芳基"表示含有六至十个环碳原子的单环或稠合双环芳香环系。例如， 芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。"亚芳基，，表示衍生自芳基的二价基团。"杂芳基"如上文芳基中定义，其中一个或多个环成员为杂原子。例如 杂芳基包括吡淀基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并瘗喃基、苯并[1，3二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、 嘧咬基、呋喃基、嗜、唑基、异嗯峻基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基 等。"环烃基"表示含有指定数目环原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合 双环或桥连多环系。例如，Cwo环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环 己基等。"杂环烃基，，表示如本申请所定义的环烃基，条件是一个或多个指定的 环原子被选自-O-、 -N=、 -NR-、 -C(O)-、 -S-、 -S(O)-或-S(O)r的基团代替， 其中R是氢、CL4烷基或氮保护基。例如，被用于本申请来描述本专利技术化 合物的C3，8杂环烃基包括吗啉代基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、p/艮，秦基、 哌咬基、哌啶酮基(piperidinylone)、 1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5j癸-8-基等。"闺素"(或卣代基)优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。"激酶名单，，是包括如下激酶的激酶名单Abl (人)、Abl(T3151)、 JAK2、 JAK3、 ALK、 JNKlal、 ALK4、 KDR、 Aurora曙A、 Lck、 Blk、 MAPK1、 Bmx、 MAPKAP-K2、 BRK、 MEK1、 CaMKII(大鼠)、Met、 CDKl/细月包 周期蛋白B、 p70S6K、 CHK2、 PAK2、 CK1、 PDGFRa、 CK2、 PDK1、 c-kit、 Pim-2、 c画RAF、 PKA(h)、 CSK、 PKBa、 cSrc、 PKCa、 DYRK2、 Plk3、 EGFR、 ROCK-I、 Fes、 Ron、 FGFR3、 Ros、 Flt3、 SAPK2a、 Fms、 SGK、 Fyn、 SIK、 GSK3p、 Syk、 IGF-1R、 Tie誦2、 IKO、 TrKB、 IR、 WNK3、 IRAK4、 ZAP-70、 ITK、 AMPK(大鼠)、LIMK1、 RsK2、 Axl、 LKB1、 SAPK2P、 BrSK2、 Lyn (h)、 SAPK3、 BTK、 MAPKAP-K3、 SAPK4、 CaMKIV、 MARK1、 Snk、 CDK2/细胞周期蛋白A、 MINK、 SRPK1、 CDK3/细胞周期蛋白E、 MKK4(m)、 TAK1、 CDK5/p25、 MKK6(h)、 TBK1、 CDK6/细胞周期蛋白D3、 MLCK、 TrkA、 CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、 MRCKp、 TSSK1 、 CHK1 、 MSK1 、 Yes、 CKld、 MST2、 ZIPK、 c-Kit (D816V)、 MuSK、 DAPK2、 NEK2、 DDR2、 NEK6、 DMPK、 PAK4、 DRAK1、 PAR-lBa、 EphAl、 PDGFRp、 EphA2、 Pim-l、 EphA5、 PKBp、 EphB2、 PKC卩I、 EphB4、 PKC3、 FGFR1、 PKCij、 FGFR2、 PKC0、 FGFR4、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物， ＊＊＊ 其中： ｎ选自１、２和３； ｍ选自１、２和３； Ｘ↓［１］选自价键、Ｏ、ＮＨ和Ｎ（ＣＨ↓［３］）； Ｘ↓［２］选自Ｏ和ＮＨ； Ｙ选自Ｎ和ＣＨ； Ｒ↓［１］选自卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基、卤代基和Ｃ↓［１－４］烷氧基； Ｒ↓［２］选自卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基、卤代基、Ｃ↓［１－４］烷氧基和－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［３］；其中Ｒ↓［３］是Ｃ↓［３－１２］环烃基； 及其可药用的盐、水合物、溶剂化物和异构体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Q张，NS格雷，Y刘，丁强，宇野哲郎，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]
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