制备度洛西汀的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备度洛西汀（１ａ）的方法，该方法包括使１－氟代萘与３－Ｎ，Ｎ－二甲基氨基－１－（２－噻吩基）－丙－１－醇在作为溶剂的１，３－二甲基－２－氧代六氢嘧啶（ＤＭＰＵ）存在下反应；还公开了度洛西汀对映体的鉴定方法和其光学纯度的测定方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备l-萘酚混醚，尤其是度洛西汀la的方法:<formula>formula see original document page 3</formula>
技术介绍
1 -萘酚混醚的制备引起显著的关注，原因是其例如涉及度洛西汀la((+)-(S)-N-曱基-Y-(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺)的合成，而度洛西汀la的盐 酸盐用作抗抑郁药。EP 273 658公开了制备度洛西汀或其前体lb的两 种方法<formula>formula see original document page 3</formula>第一种方法包括使用-萘酚3a:<formula>formula see original document page 3</formula>33和式2的化合物尤其是其中X=N(CH3)2的化合物2a。化合物la和lb中的醚键通过Mitsunobu反应形成，该反应包括在 醚溶剂如四氢呋喃中用等摩尔量的三苯基膦和偶氮二甲酸酯(典型地为 二异丙酯)处理化合物3a和化合物2。由此醚键通过构型反转形成，并 得到等摩尔量的副产物三苯基膦氧化物和1,2-亚肼基二甲酸二异丙酯， 但从所需醚中分离这些副产物是麻烦的。除了-N(CH3)2以外，化合物2 中的取代基X还可以为易于被氮官能团取代而获得(+)-度洛西汀la的任 何好的离去基团。使用化合物2a的Mitsunobu反应进行24小时以上。 两种试剂(三苯基膦和偶氮二甲酸酯)相对于化合物2和化合物3a的等摩 尔比以及长的反应时间使得这种合成方法并不非常有利，即使该方法通 过化合物2中带有氧的碳原子处的构型反转来进行也是如此。比上文报道中的方法优选的用于合成度洛西汀la的方法使用1-氟 代萘3b:F和2a作为原料。通过用强碱如NaH处理将化合物2a转化为相应的醇 盐；该醇盐置换3b位置l处的氟，得到lb。芳环上氟的取代反应是涉 及离子中间体(Meisenheimer中间体)的特殊反应，并且根据现有技术的 状态，该反应在N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中发生。当在DMSO中 用NaH作为所述碱时，温度必须不超过60~70X:。具体地，才艮据EP273 658，在N,N-二甲基乙酰胺中通过在70。C的温度下用氢化钠处理2制备 出醇盐，随后以等摩尔量加入l-氟代萘3b，在IIOX:下加热60分钟， 从而由3b和2a制得化合物lb。以草酸盐晶体形式回收所需产物lb， 产率为76%。
技术实现思路
目前已经发现，如果用1，3-二甲基-2-氧代六氢嘧啶(DMPU)代替二 甲基乙酰胺作为溶剂，则可以更方便地由化合物2和化合物3b进行度 洛西汀，尤其是其前体lb的合成。因此，本专利技术涉及一种制备度洛西汀la的方法:该方法包括使1-氟代萘3b:与3-N,N-二曱基氨基-l-(2-噻吩基)-丙-l-醇2a反应:<formula>formula see original document page 5</formula>得到((+)-(S)-N,N-二曱基- (l-萘氧基)-2-噻吩丙胺)lb:<formula>formula see original document page 5</formula>和使lb转变为度洛西汀la，其特征在于2a与3b的反应在作为溶剂的1，3-二甲基-2-氧代六氢嘧啶(DMPU)中进行。典型地，该反应在70 ~ 120。C的温度下进行45分钟至8小时。 用DMPU和二甲基乙酰胺作为溶剂进行的由l-氟代萘3b和3-N,N-二甲基氨基-l-(2-瘗吩基)-丙-l-醇2a合成lb的对比实验证明，DMPU比二甲基乙酰胺在经济上更有利，因为DMPU需要更低的反应温度、更短的反应时间并提供更高的产率。典型地，以草酸盐形式回收化合物lb,然后将其水解，并用酒石酸将其分级结晶；通过水解再次回收化合物lb，并且对每一种对映体脱甲基以得到度洛西汀la。此外，通过分级结晶各自的草酸盐、水解该盐、转化为盐酸盐并从乙醇中重结晶来分离度洛西汀对映体。在下述实验部分更详细地举例说明本专利技术。 实验部分1.对比试验-在二甲基乙酰胺或DMPU中合成((+HS)-N，N-二曱基-Y"(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺)lb将氢化钠相对于在搅拌和氮气氛下加入的醇2a以略微摩尔过量悬 浮于二曱基乙酰胺或DMPU中。将该混合物加热到70X:保持30分钟， 然后緩慢加入1-氟代萘3b,再次保持在搅拌和氮气氛下，然后升温， 在80"C或IOO'C下保持所需时间。之后将该混合物冷却到室温，加入几 ml乙醇以破坏过量的NaH，并倒入2倍体积的冰中，随后用2倍体积 的乙醚萃取3次。将醚相用1倍体积的水洗涤3次，用饱和NaCl溶液 洗涤1次。在硫酸钠上干燥后，蒸发掉溶剂，用3倍体积的甲醇处理油 性剩余物，并在冷态下加入在甲醇中的1.3摩尔当量草酸。将所得混合 物蒸发至干，并从热甲醇或乙酸乙酯/甲醇中结晶出固体剩余物。将过滤 回收得到的草酸盐晶体干燥并称重。lb的草酸盐& NMR(DMSO-d6) 5(8.27(1H， m)， 7.85(1H， m)， 7.53(2H， m)， 7.44(2H， m)， 7.33(1H， t， J=7.9Hz)， 7.25(1H， d， J=3.4Hz)， 7.04(1H， d， J=7.7Hz)， 6.99(1H， dd， J=3.5, 5.0Hz)， 6.02(1H， dd， J=4.9, 7.7Hz)， 3.25(1H， m), 3.15(1H， m)， 2.70(6H， s)， 2.58(1H， m)， 2.39(1H， m)。然后，随着时间的迁移通过GC/MS分析样品等分试样跟踪试验，并 在反应完成之后，基于回收的结晶纯形式的lb的草酸盐的重量测定产率。具体地，我们计算通过将1.05摩尔当量的1-氟代萘3b加入到2a的 钠盐中得到的lb的产率，2a的钠盐通过l.l摩尔当量的NaH(60。/。的油 悬浮体)分别在DMPU和二甲基乙酰胺中于70。C下保持30分钟获得。结果报告如下。1)在IOO匸下DMPU中2a为2%的情况下，50分钟后2a完全消失， 获得草酸盐晶体形式的lb，产率为84%，而在二甲基乙酰胺中，同样 的时间之后13%的2a保持未反应，180分钟后随着2a(其为限制性原料) 完全消失，反应终止。62) 在100X:下DMPU中2a为10%的情况下，50分钟后3%的2a保 持未反应，而在二甲基乙酰胺中未反应的2a的百分比为14。/。。在DMPU 中90分钟后反应完全，在二曱基乙酰胺中300分钟后完全(2a浓度低于 1%)。3) 在80。C下DMPU中2a为2%的情况下，50分钟后2a完全消失， 获得lb的草酸盐，产率为85%,而在二甲基乙酰胺中，300分钟后仍 然有4。/。的2a未反应。如果此时中断反应，则所得的lb的草酸盐被2a 污染。通过分级结晶分离2a的草酸盐和lb的草酸盐是困难的，并且会 造成显著的损耗。在这种情况下，该试验的粗产物在从乙酸乙酯/甲醇中 结晶三次以后得到2a含量低于0.5%的lb的草酸盐，终产率为4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备度洛西汀１ａ的方法：　　　　＊＊＊　　１ａ　　　　包括使１－氟代萘３ｂ：　　　　＊＊＊　　３ｂ　　　　与３－Ｎ，Ｎ－二甲基氨基－１－（２－噻吩基）－丙－１－醇２ａ反应：　　　　＊＊＊　　２ａ　　　　得到（（＋）－（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－γ－（１－萘氧基）－２－噻吩丙胺）１ｂ：　　　　＊＊＊　　１ｂ　　　　和使１ｂ转化为度洛西汀１ａ，其特征在于２ａ与３ｂ的反应在作为溶剂的１，３－二甲基－２－氧代六氢嘧啶存在下进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S弗里格里，C富甘蒂，R皮左卡洛，
申请(专利权)人：索尔麦格股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]